< Previous28 Sección Artículo Vol. 21 • No. 4 La cafeína es un alcaloide conocido por sus propiedades como estimulante metabólico y reductor de la fatiga. Su efecto puede ser instantáneo, lo que provoca fluctuaciones de energía. Una tendencia que impulsa el mercado de la nutrición deportiva es la afirmación de energía sostenida, esta necesidad se puede satisfacer a través del diseño de tabletas de liberación prolongada. Desarrollo de tabletas de liberación prolongada de Cafeína utilizando Polímero Carbopol ® Por: Elena Draganoiu, Andrew Stansbrey, Hong Luo, y Vivek S. Dave OBJETIVO Desarrollar y evaluar tabletas económicas de cafeína de iberación prolongada con una liberación esperada a las 6 y 12 horas, utilizando un Carbómero Homopolímero Tipo A (polímero Carbopol ® 971P NF) como excipiente formador de la matriz. Metodología Materiales Cafeína granular anhidra 0.07/0.5 (BASF Corp., Florham Park, NJ), polímero Carbopol ® 971P NF (Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland, OH), celulosa microcristalina silicificada Prosolv ® SMCC 90 (JRS Pharma LP, Patterson, NY), sílica coloidal Aerosil ® R972 Pharma (Evonik Industries AG, Essen, Germany), estearato de magnesio Synpro ® (Ferro Corporation, Walton Hills, OH). Métodos Se fabricaron por compresión directa, tabletas de cafeína de liberación prolongada que contenían 100 o 200 mg de principio activo (82% p/p). La formulación incluía polímero Carbopol ® 971P NF como excipiente formador de la matriz (0 – 7% p/p), diluente (celulosa microcristalina silicificada), deslizante y lubricante (Tabla 1). Se evaluaron las propiedades físicas de las tabletas y la disolución se llevó a cabo con base en el método de la USP 711.30 Sección Artículo Vol. 21 • No. 4 Tabla 1. Formulación de las tabletas de cafeína. El peso esperado de la tableta: 121.95 mg para la dosis de 100 mg o 243.90 mg para la dosis de 200 mg. Resultados Todas las tabletas mostraron propiedades aceptables(Tabla 2). La inclusión del 3 y 5% p/p del polímero Carbopol ® 971P NF redujo la friabilidad de las tabletas en comparación con la formulación de liberación inmediata, especialmente en la dosis más baja (100 mg). Sin embargo, al incrementar la cantidad del polímero Carbopol ® 971P NF al 7% p/p fue contraproducente, dando como resultado una mayor variación en peso para las tabletas de dosis de 200 mg y una menor dureza para las tabletas de dosis de 100 mg. Tabla 2. Propiedades físicas de las tabletas de cafeína. La incorporación del polímero Carbopol® 971P NF en las tabletas (3 – 7% p/p) proporcionó propiedades de liberación prolongada hasta por 12 horas (Figura 1).31 Sección Artículo32 Sección Artículo Vol. 21 • No. 4 Figura 1. Liberación de cafeína de tabletas de dosis de 100 y 200 mg en 0.1N HCl. El polímero Carbopol ® 971P NF puede retardar la disolución de la cafeína incluso a niveles bajos debido a su natu- raleza de entrecruzamiento y tamaño de partícula fina (diámetro promedio 2 – 7 micrones). El tamaño de partícula pequeño provee una gran área superficial que facilita la rápida hidratación (controlando así la liberación), pero también puede afectar negativamente el proceso de compresión directa (menor velocidad de flujo). El incremento del nivel del polímero a un 7% p/p no proporcionó beneficios significativos en la disolución en comparación con niveles de inclusión más bajos (3 o 5% w/w), pero dio lugar a una mayor variación del peso de la tableta. La diferencia en la relación de área/volumen para las tabletas de dosis de 100 mg vs. 200 mg (0.92 vs. 1.15) da como resultado una liberación más lenta para las tabletas de mayor dosis. Conclusiones Se desarrollaron exitosamente tabletas económicas de cafeína de liberación prolongada por compresión directa, utilizando polímero Carbopol® 971P NF como excipiente formador de la matriz con niveles de inclusión de 3 – 5% p/p. Cortesía de Lubrizol Advanced Materials Tel.: +52 553067 086036 Sección Artículo Vol. 21 • No. 4 Bio-creep en ensayos clínicos para enfermedades infecciosas Es común que en ensayos clínicos de no inferioridad (NI) un nuevo fármaco pueda aceptarse como efectivo, incluso si su efecto terapéutico es ligeramente menor al estándar actual. Por lo tanto, es posible que en caso de que los nuevos fármacos resulten ligeramente peores que los existentes, los nuevos sean catalogados incorrectamente como eficaces. Para simplificar la explicación, podemos definir el “Bio-creep” como el fenómeno cíclico en el que un fármaco ligeramente inferior se convierte en el control activo para la próxima generación de ensayos de no inferioridad, lo que con el tiempo conduce a la degradación de la eficacia del fármaco en investigación. La mayoría de los estudios clínicos de fármacos utilizados para el tratamiento de enfermedades infecciosas no pueden compararse con un placebo por consideraciones éticas; sin embargo, en enfermedades leves que no compromete la vida de los pacientes y en enfermedades virales desconocidas es posible realizar una comparación con placebo en condiciones altamente controladas. Los ensayos de no inferioridad evalúan los nuevos fármacos sin compararlos contra un placebo, debido a que utilizan un tratamiento aprobado como referencia, pues el objetivo es demostrar a través de un análisis estadístico que el nuevo fármaco no es significativamente peor que el tratamiento aprobado. Los estudios clínicos de no inferioridad tienen dos factores críticos: el análisis estadístico aplicado y el margen de no infe- rioridad. Por un lado, el margen de no inferioridad es el criterio de aceptación con el cual se admite que el nuevo fármaco es peor que el fármaco de referencia. El cumplimiento de este margen de no inferioridad establece el criterio de aceptación para considerar eficaz el nuevo tratamiento. Para referencia, la ICH E9 indica que el margen de no inferioridad debe ser la “mayor diferencia que se pueda considerar clínicamente aceptable, el cual debe ser menor que las diferencias observadas en los ensayos de superioridad del tratamiento de referencia”. Por otro lado, el análisis estadístico establece los criterios, la metodología de comparación y otras características operativas del estudio. A manera de ejemplo, consideremos que el tratamiento I tiene una eficacia de 80% contra la tuberculosis. El tratamiento A está aprobado por una agencia regulatoria y, por lo tanto, se sabe es mejor que el placebo. Si consideramos un margen de no inferioridad del 10%, el tratamiento II podría ser 10% peor que el tratamiento I, pero considerado no inferior al fármaco I. Adicionalmente, se considera que el tratamiento II aporta otros beneficios como un mejor perfil de seguridad o actividad contra otros microrganismos resistentes al tratamiento I. Ahora bien, consideremos un tratamiento III que se compara contra el tratamiento II, en este caso sólo tienen que demostrar un 65% de eficacia. Después, un tratamiento IV se compara contra el tratamiento III mostrando una eficacia del 58% con respecto al 80% del tratamiento I. Las agencias regulatorias han promovido entre los fabricantes y desarrolladores algunos lineamientos que mitiguen el riesgo provocado por el Bio-creep, esto incluye, pero no se limita a la integración de márgenes de no inferioridad más estrictos, a la selección del mejor tratamiento de referencia o comparador, el diseño del estudio resistencia, efectividad y la letalidad sobre cepas específicas. Por: Raúl SoriaNext >