< Previous18 Sección Artículo Vol. 23 • No. 5 • Comprensión del mecanismo de liberación in vivo con base en las propiedades fi sicoquímicas del material. • Predicción de la liberación in vivo basada en métodos de liberaciónin vivo establecidos. • Estabilidad física y química. • Madurez de la nanotecnología (incluyendo la manufactura y los métodos analíticos). • Impacto potencial de los cambios en la fabricación, incluyendo controles de proceso y la robustez de la estrategia de control en los atributos críticos de calidad (CQAs) del medicamento. • Estado físico del material en el momento de su adminis- tración. • Vía de administración. • Disolución, biodisponibilidad, distribución, biodegradación, acumulación y lo que se espera en base a los parámetros fi sicoquímicos específi cos y estudios en animales. Además de que se requiere la descripción de la estructura del nanomaterial incluido en el medicamento, se debe incluir una descripción de su funcionalidad (uso para solubilizar el principio activo, acarreador, ingrediente activo, etc.). Se sabe bien que a medida que se va avanzando en la etapa de desarrollo, se va a ir teniendo mayor información. Para cualquier nanomaterial incluido en un medicamento, se deben reportar también como parte de la solicitud previa a la comercialización: composición química, tamaño de partícula promedio, distribución de tamaño de partícula, morfología, estabilidad física y química, además de algunos otros atributos dependiendo de las características de cada medicamento. Dentro de éstos por mencionar algunos tenemos: ensayo del fármaco, distribución de cualquier sustancia asociada al nanomaterial y que se libera en solución (liposoma encapsulado vs fármaco libre), propiedades de la superfi cie, (reactividad, hidrofobicidad), propiedades de recubrimiento (como el nanomaterial está ligado al recubrimiento), porosidad (capacidad de carga del fármaco), forma del cristal, impurezas, esterilidad (niveles de endotoxinas y pirogenicidad), compatibilidad, biodegradación del nanomaterial y sus constituyentes. El método de disolución in vitro validado, es uno de los controles para asegurar que el desempeño químico y clínico del producto se mantiene durante el ciclo. Los métodos de liberación in vitro por ejemplo, ayudan a caracterizar la integridad de los liposomas y a cuantifi car al fármaco libre vs. el encapsulado. Dentro de los problemas de estabilidad que pueden llegar a impactar las propiedades del nanomaterial podemos considerar, entre otros: • Cambios en el tamaño y la distribución del nanomaterial. • Cambios en la morfología de nanomaterial. • Aglomeración / agregación. • Cambios en la carga de la superfi cie. • Cambios en el perfi l de disolución / liberación del fármaco. • Fuga de fármacos del portador del nanomaterial. • Degradación del nanomaterial. • Interacción con la formulación o el recipiente. • Cambios en las propiedades de reconstitución del producto. • Cambios en el estado sólido. Los nuevos productos farmacéuticos que contienen nanoma- teriales deben someterse a pruebas minuciosas como cualquier otro medicamento nuevo. Sin embargo, dependiendo de la solubilidad en agua del componente o el agregado bajo condi- ciones in vivo, algunos ensayo sin vivo pueden no ser adecuados o necesitar de algún ajuste a las condiciones para realizarlo. Los componentes que no son biodegradables pueden acumu- larse o permanecer mayor tiempo que los biodegradables y causar efectos relacionados a su exposición. Un nanomaterial puede cruzar barreras biológicas en mayor cantidad que su versión de mayor tamaño. Si un medicamento contiene nano- materiales, incluso los que funcionan como acarreadores de fármacos, se debe determinar el destino biológico y su impacto potencial en la seguridad. Para realizar estudios de biodistribución de los nanomateriales se necesita marcar el material de alguna forma (radiomarcado, fl uorescencia) para permitir una mejor detección in vivo. Se debe considerar el impacto del marcado del nanomaterial en el estudio de la biodistribución. Existen algunos riesgos considerados para algunas vías de administración: 1. Tópica. Mayor penetración en el folículo piloso o distri- bución de ganglios linfáticos. Los nanomateriales pueden interactuar con los rayos del sol de manera diferente que las partículas de mayor tamaño y esto puede tener un impacto en la interacción de la luz con la piel. Se debe considerar este impacto en la evaluación de los efectos y las exposiciones obtenidas en los estudios no clínicos. 2. Subcutánea. Los materiales que se introducen debajo del estrato córneo pueden causar mayor sensibilización comparado con otras vías, lo que puede causar mayor sensibilidad a alérgenos debiendo considerarse el destino biológico de los nanomateriales no solubles. 3. Inhalada. La toxicidad local/respiratoria de los nanoma- teriales puede diferir de las partículas mayores, así como la disposición pulmonar, la distribución en tejidos respiratorios y la toxicidad sistémica. 4. Intravenosa. Los medicamentos que contienen nanomateriales pueden tener una distribución en los tejidos diferente de la fracción farmacéutica y tener una vida media diferente en comparación con los mismos productos sin nanomateriales. 5. Oral. En productos administrados por esta vía, nor- malmente se utilizan los nanomateriales para mejorar la biodisponibilidad de la fracción terapéutica. No se espe- rarían efectos para fármacos solubles; sin embargo, para los insolubles, en los estudios toxicológicos se debe incluir una evaluación de los tejidos donde podrían acumularse estos materiales.20 Sección Artículo Vol. 23 • No. 5 Antes de realizar los estudios de toxicidad, es importante entender que el nanomaterial se ha fabricado de modo reproducible y que representa al nanomaterial al que serán expuestos los humanos. Se deben entender los diferentes factores, vehículos y medios que afectan la agregación y las propiedades de la superfi cie del fármaco, in vitro e in vivo. Cuando un medicamento aprobado con anterioridad es modi- fi cado para incluir un nanomaterial (como ingrediente activo o inactivo), un estudio puente de toxicología y ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción) puede ser apropiado y sufi ciente para permitir la confi anza en los hallazgos de la agencia de la seguridad y efectividad del medicamento aprobado previamente. Desde el punto de vista farmacocinético-farmacodinámico (PK-PD), los medicamentos que contienen nanomateriales se pueden diferenciar en dos diferentes tipos: (1) aquéllos en los que el nanomaterial es la fracción terapéutica, o (2) aquéllos en los que el nanomaterial lleva la fracción terapéutica solubilizada, conjugada, asociada o encapsulada para su entrega. Para el primer tipo, la determinación de PK y PD está enfocada en la fracción terapéutica como el nanomaterial. Un ejemplo de esta categoría sería el de una suspensión estabilizada de nano- cristales. Para el segundo tipo, la determinación de PK y PD se centra en la fracción terapéutica liberada y la PK del acarreador. Se debe tener en cuenta que estos nanomateriales pueden tener una actividad biológica que no está relacionada con la fracción terapéutica que lleva (ejemplo, inmunogenicidad) y puede afectar en la seguridad y efectividad del medicamento. En la guía también se incluyen los requisitos clínicos para someter a revisión el producto en función de la categoría de riesgo del nanomaterial utilizado. Cuando se quiera demostrar la bioequivalencia de un medica- mento que contiene nanomateriales, se debe considerar lo siguiente: • Los ingredientes activos de algunos nanomateriales generalmente son mezclas heterogéneas, lo que requiere una buena caracterización para demostrar que los activos son iguales. • Algunos excipientes en los medicamentos que contienen nanomateriales son complejos y provienen de distintas fuentes (natural, semisintética, sintética). Estos excipientes deben controlarse lo sufi ciente para asegurar las propiedades esperadas. • Las propiedades de los nanomateriales pueden ser dependientes de los procesos de fabricación, lo que puede ser complicado e implicar pasos largos. • Después de su administración, la fracción terapéutica existe en varias formas; fármaco libre o nanomaterial asociado al fármaco, ambos en circulación y en el sitio de acción. Por lo tanto, es fundamental identifi car la fracción terapéutica más relevante para establecer la bioequivalencia. Las solicitudes abreviadas de nuevos medicamentos (ANDAs) que se refi eren a medicamentos orales que usan nanomateriales para mejorar la biodisponibilidad de fármacos de baja solubilidad en agua no necesitan usar el mismo nanomaterial o algún otro, pueden usar otras estrategias para lograr la misma mejora en su biodisponibilidad. Debido a la naturaleza compleja de algunos medicamentos que contienen nanomateriales, un solicitante puede estar motivado a desarrollar un nuevo método de disolución in vitro para su producto. En caso de que se desarrolle un nuevo método se sugiere consultarlo con la agencia respecto a la viabilidad, justifi cación científi ca y validación del método para asegurar la reproducibilidad, confi abilidad y sensibilidad del método a las variaciones en la formulación y en el proceso de fabricación. Todos los medicamentos con nanomateriales deben fabricarse de acuerdo a las buenas prácticas de fabricación vigentes (CGMP). Los nanomateriales pueden estar presentes como excipientes en los medicamentos y tener funciones específi cas para asegurar o mejorar los atributos deseados del producto. Los excipientes en algunos casos también se emplean como matrices para formar estructuras o estabilizar nanomateriales más complejos. Los atributos materiales de estos excipientes son un elemento crítico de la estrategia de control relacionada al desempeño del producto, por lo que se requiere su adecuada caracterización con base en su funcionalidad y el uso para el que se pretende. Los cambios en el grado y fuente de los excipientes de nanoma- teriales durante el desarrollo deben abordarse con respecto a cómo estos cambios pueden impactar en la seguridad y efi cacia del producto. La incorporación de un excipiente en la estructura de un nanomaterial o la reducción del tamaño de partícula de un excipiente puede tener implicaciones en la seguridad y/o efi cacia del producto terminado.21 Sección Artículo Vol. 23 • No. 522 Sección Artículo Vol. 23 • No. 5 Mucoadhesión para Mejorar la Administración de Medicamentos Pawel Balcerzak 1 | Liliana Miinea 2 | Elena Draganoiu 3 Antecedentes La mucoadhesión es un estado en el que dos ma- teriales, siendo al menos uno de ellos una membra- na mucosa, se mantienen juntos por largos periodos a través de fuerzas interfa- ciales (Figura 1). Las formas de dosifi cación mucoadhesivas pueden diseñarse para garantizar un contacto prolongado con las membranas mucosas presentes en el cuerpo humano (bucal, nasal, oftálmica, intestinal, rectal, vaginal), proporcionando un aumento de la efi cacia del medicamento, conformidad del paciente y diferenciación del producto (Figura 2). El diseño de tales formulaciones requiere el uso de un excipiente que otorgue propiedades mucoadhesivas y garantice el contacto prolongado entre el medicamento y la mucosa. Los polímeros con propiedades mucoadhesivas son moléculas hidrofílicas que contienen grupos funcionales que pueden interactuar con las glicoproteínas de mucina por medio de enlaces no covalentes como los enlaces de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals e interacciones iónicas. Los ejemplos incluyen carbómeros (ej., Carbopol polymers) goma xantana (xanthan gum), carboximetilcelu- losa sódica (sodium car- boxymethylcellulose) y carragenina (carrageenan). 1 Lubrizol Advanced Materials, Inc.; Chaussee De Wavre 1945, B-1160 Brussels, Belgium; email: pawel.balcerzak@lubrizol.com 2 Lubrizol Advanced Materials, Inc., 9911 Brecksville Road, Cleveland, OH 44141 USA; email: liliana.miinea@lubrizol.com 3 Lubrizol Canada Limited; 3700 Steeles Ave W, Vaughan Ontario, Canada L4L 8H8; email: elena.draganoiu@lubrizol.com Figura 1. Mecanismo de Mucoadhesión. Figura 2. Beneficios de la administración de medicamentos en la mucosa.24 Sección Artículo Vol. 23 • No. 5 Métodos Modelo de Retención Esofágica in vitro Lubrizol Life Science Health desarrolló un método basado en el modelo de retención esofágica in vitro (IVOR) que permite evaluar la mucoadhesión en un ambiente dinámico1. La forma farmacéutica se somete a un fl ujo continuo de un fl uido durante la prueba. El equipo se muestra en la Figura 3. Preparación de gel al 1% con varios polímeros Típicamente, el polímero se dispersó en agua desionizada a la concentración deseada. Para los Carbopol ® polymers hubo una neutralización hasta pH ~7.0 después de la dispersión en agua de acuerdo con los pro- cedimientos recomendados2. Se añadió una solución acuosa de FD&C Blue No. 1 en la solución resultante de modo que la concentración fi nal del marcador azul en la formulación fue de ~0.03%. Preparación de formulaciones para resfriado/tos con Carbopol® polymer Se prepararon formulaciones líquidas para el resfriado/tos disolviendo el acetaminofeno, el dextrometorfano y el edulcorante, mezclando después con la dispersión con Carbopol ® polymer. Los niveles de inclusión del polímero mucoadhesivo en la formulación fueron de 0, 0.3, 0.5 y 1.0%. Preparación de películas con Carbopol® polymer Las formulaciones de película con Carbopol ® polymer y PVA (1:2) se prepararon por vertido de disolventes a partir de geles acuosos/etanólicos. Normalmente, el Carbopol ® polymer se dispersa en una mezcla de agua/ etanol en la concentración deseada. Se añadió una solución acuosa de PVA y plastifi cante a la dispersión de Carbopol ® polymer. A partir de los geles resultantes, se moldearon películas de varios grosores sobre polietileno de alta densidad utilizando un aplicador de película automatizado. Objetivo Comparar las propiedades mucoadhesivas in vitro de varios polímeros en formulaciones farmacéuticas y su aplicación en el desarrollo de formas farmacéuticas con buena aceptación por parte del paciente. Materiales Carbopol ® 971P NF, 974P NF polymers; xanthan gum; carra- geenan; copolymer of methyl vinyl ether, maleic anhydride (PVM/ MA); hydroxypropyl cellulose (HPC); sodium carboxymethyl- cellulose (NaCMC); polyvinyl alcohol (PVA); FD&C Blue Nº 1. Lubrizol Advanced Materials, Inc. (“Lubrizol”) espera que la información Lubrizol Advanced Materials, Inc. (“Lubrizol”) espera que la información proporcionada sea de utilidad, pero debe tener en cuenta que este material, incluyendo cualquier fórmula de prototipos, es únicamente para fi nes informativos y el lector es el único responsable de hacer su propia valoración sobre el uso apropiado de la información. EN LA MEDIDA MÁXIMA PERMITIDA POR LAS LEYES APLICABLES, LUBRIZOL NO HACE REPRESENTACIONES NI GARANTÍAS EXPRESAS O IMPLÍCITAS, ESTATUTARIAS O DE OTRO MODO, QUE INCLUYAN, ENTRE OTRAS, GARANTÍAS IMPLÍCITAS DE COMERCIABILIDAD O IDONEIDAD PARA UN PROPÓSITO EN PARTICULAR, O CON RESPECTO A LA INTEGRIDAD, EXACTITUD O CARÁCTER OPORTUNO DE CUALQUIER INFORMACIÓN. Lubrizol no garantiza la manera en que ninguno de los materiales asociados con esta información se comportará en combinación con otras sustancias, en cualquier método, condiciones o procesos, con cualquier equipo o entornos fuera de un laboratorio. ANTES DE LA COMERCIALIZACIÓN DE CUALQUIER PRODUCTO QUE CONTENGA ESTOS MATERIALES, USTED DEBE EVALUAR MINUCIOSAMENTE TAL PRODUCTO, INCLUYENDO LA FORMA EN QUE SERÁ EMPACADO PARA DETERMINAR SU DESEMPEÑO, EFICACIA Y SEGURIDAD. Usted es el único responsable del desempeño, efi cacia y seguridad de cualquier producto que usted fabrique. Lubrizol no será responsable y el Usuario asume todos los riesgos y responsabilidad por el uso o manejo de cualquier material fuera del control directo de Lubrizol. Algunos claims pueden no estar aprobados en todas las jurisdicciones. Cada entidad que realice claims relacionados con estos productos es responsable de asegurar su cumplimiento con las leyes locales y estándares regulatorios. Nada de lo incluido en el presente documento debe considerarse como una autorización, recomendación, ni incentivo para experimentar con ninguna invención patentada sin la autorización del propietario de la patente, y es responsabilidad única del usuario determinar si existe algún problema con la violación de alguna patente de cualquier componente o combinación de componentes relacionados con la información proporcionada. Usted reconoce y acepta que está utilizando la información proporcionada bajo su propio riesgo. Si usted no está satisfecho con la información proporcionada por Lubrizol, su único recurso será no hacer uso de ésta. Lubrizol Advanced Materials, Inc., es una subsidiaria de The Lubrizol Corporation. Figura 3. Modelo de retención esofágica in vitro usado para evaluar las propiedades mucoadhesivas de las formulaciones.26 Sección Artículo Vol. 23 • No. 5 Resultados y discusiones Propiedades mucoadhesivas de formulaciones semisólidas con polímeros Las propiedades mucoadhesivas de Carbopol ® polymer fueron comparadas in vitro con otros materiales, incluyendo goma xantana, carragenina, car- boximetilcelulosa sódica (NaCMC), copolímero de metil vinil éter anhídrido maleico (PVM/MA) e hidroxipropil celulosa (HPC). En este estudio se evaluaron las dispersiones acuosas de los materiales (1% p/p) usando el modelo IVOR para simular condiciones orales/perorales. Comparado con otros materiales, los Carbopol ® Polymers ofrecieron la mayor retención a lo largo del tiempo en ambas concentraciones estudiadas, incluso después de 30 minutos (Figura 4). Formulación líquida para resfriado y tos Se evaluaron las propiedades mucoadhesivas in vitro de una formulación líqui- da comercial para resfriado y tos con y sin Carbopol ® polymers. Se varió el nivel de Carbopol ® polymer para determinar los efectos en la retención de la formulación a lo largo del tiempo. Las formulaciones con Carbopol ® polymers tuvieron una retención del activo signifi cativamente mayor a las formulaciones sin Carbopol ® polymers (Figura 5). Así mismo, se alcanzó mayor retención con mayores concentraciones del polímero. Mejora de la mucoadhesión en películas con Carbopol ® polymer Referencias 1. Young, S. A. and Smart, J. D. A novel in-vitro apparatus for evaluating the mucoadhesion of liquid and semi-solid formu- lations, J Pharm. Pharmacol. 50, 167 (1998). 2. https://www.lubrizol.com/Life-Sciences/Literature/ Phar- maceutical-Literature Technical Data Sheets TDS-103 and TDS-237. Figura 4. Mucoadhesión in vitro de dispersiones hechas con varios polímeros (1,0% p/p). Figura 5. Impacto del Carbopol ® polymer 971P NF (CBP971P NF) en la mucoadhesión en líquidos orales. Figura 6. Aumento de la mucoadhesión en las películas con Carbopol® polymer. Figura 7. IVOR de películas a. CBP971P NF/PVA 1/2 (0,11 mm); b. PVA (0,11 mm) El alcohol polivinílico es conocido en formulaciones Farmacéuticas como forma- dor de película, mientras que los Carbopol ® polymers han demostrado tener propie- dades mucoadhesivas. La fuerza de mucoadhesión en las películas se vio infl uenciada por el grado de entrecru- zamiento del Carbopol ® polymer, garantizándose una mayor retención con películas que contienen Carbopol ® 971P NF polymer. El grosor de la película infl uyó en la mucoadhesión como se esperaba, películas más gruesas mostraron una mejor retención. Con un grosor similar, películas de PVA que contienen Carbopol® 971P NF polymer mostraron una mayor retención en comparación con las películas de PVA del mercado (Figura 6). Después de 90 minutos, la película de PVA se eliminó casi por completo, mientras que la película de PVA con Carbopol® polymer se mantuvo en cierta medida incluso a los 240 minutos (Figura 7). La presencia de Carbopol ® polymer mejoró las propiedades mucoadhesivas de las películas, ofreciendo formulaciones más fl exibles. Conclusión Los estudios de mucoadhesión in vitro realizados demostraron que: • La incorporación de excipientes mucoadhesivos en las formulaciones de me- dicamentos facilitó el aumento del tiempo de contacto con la membrana objetivo. • La selección del excipiente impactó mucho el nivel y la efi cacia de la mucoadhesión de una formulación. • Los Carbopol ® polymer (carbómeros) demostraron presentar mayor tiem- po de retención en formulaciones en comparación con otros polímeros. • La mucoadhesión puede utilizarse para ofrecer productos innovadores y oportunidades de nuevos claims en las etiquetas.Next >