enFarma Vol. 24 No. 2

< Previous18 Sección Artículo Vol. 24 • No. 2 IV. Revisión y conclusión Al ﬁ nal de cada lote de la TT, se comparan los resultados de los atributos críticos de proceso y calidad con el planeado, se hacen ajustes o cambios para el lote siguiente, conforme la situación, se recolectan las unidades de retención y se inicia el programa de estabilidad. Completados todos los lotes planeados para la TT, se documentan las conclusiones y recomendaciones de los reportes individuales y se prepara el reporte ﬁ nal. También SU indicará la frecuencia para veriﬁ cación de continuidad y compromisos entre SU y RU. A partir de este punto, conforme el acuerdo de calidad que formó parte del contrato entre SU y RU, se pone en práctica la comunicación acerca reclamaciones (eﬁ cacia y calidad), cambios planeados o disparados por asuntos regulatorios, de proveedores o de mercado, revisión periódica de la calidad del producto y desempeño del proceso conforme el planteado en el sistema de calidad farmacéutica ICH Q10(6) y ciclo de vida del producto ICH Q12(2). Paso a paso Los 17 pasos presentados en la ﬁ gura 2 reﬂ ejan las cuatro fases descritas anteriormente y el planteamiento de la guía TRS 1044 de la OMS para transferencia de tecnología. SU y RU pueden utilizar secuencias alternativas que lleven a la conclusión satisfactoria del proceso. personal de RU, desde almacenes hasta garantía de calidad para recibir la TT. Una vez ﬁ rmados los acuerdos comerciales y de calidad, y comprobada la capacidad física de instalaciones y equipos, capabilidad de procesos y capacitación del personal, se pasa a evaluar y ensayar insumos, comprobar el nivel operacional de instalaciones, equipos y sistemas para revisar las normas técnicas y de trabajo que impactan la TT. SU veriﬁ ca la compatibilidad de los equipos, instalaciones y ﬂ ujo de trabajo de RU para el proceso o producto y de común acuerdo resuelvan las eventuales brechas. Completados los pasos generales, SU avanza al especíﬁ - co compartiendo detalles de procesos de manufactura y empaque, historia de todos los lotes ya fabricados desde la escala de laboratorio hasta lotes piloto o bio-lotes, bien como los cambios que hicieron parte del progreso hasta la fecha. La historia incluye, sin estar limitada, a partes abiertas del drug master ﬁ le (DMF) y device history record (DHR), o sus equivalentes. SU enviará muestras de varios lotes ya fabricados para análi- sis por RU. La comparación de los resultados de RU con el certiﬁ cado de análisis (CofA) o de conformidad (CofC) seguidos de evaluación estadística indicará si el error analítico es compatible con la expectativa de SU. Caso no satisfaga, RU y SU deben investigar la causa probable y tomar acciones correctivas y preventivas. Es parte de la TT que SU y RU elaboren acuerdos respeto a marcos regulatorios que impactan tanto el país de origen de la TT como el país donde el producto será manufacturado y comercializado. En este paso están ubicados los estudios especiales de estabilidad, sea en condiciones de almacenaje, transporte y dispensación, sea en condición acelera- da o estrés, o bien, varios ciclos entre cadena fría y ambiente, conforme necesario. Una vez definidas las instala- ciones, equipos e instrumento a usar, es parte de la TT validar los métodos de limpieza. Para obtener éxito, SU provee, además de información pública que se encuentra en las ﬁ chas de información de seguridad (SDS) acerca del activo y excipi- entes, los datos obtenidos en las fases de desarrollo hasta el momento. Hacen parte de este paso, métodos, agentes de limpieza, técnicas de muestreo, límites de detección (LOD) y cuantiﬁ cación (LOQ). Muestreo de insumos, intermediarios, producto ﬁ nal o para evidenciar limpieza es parte fundamen- tal para la caliﬁ cación de desempeño (PQ) y ya fue tratado en artículo anterior (11). Figura 2. Pasos para la TT conforme OMS TRS 1044, anexo 3. El avance de la TT toma por base los pasos de deﬁ nición del proyecto, elaboración del acuerdo de calidad entre SU y RU observando las leyes y los reglamentos del país que recibe la TT, evaluación previa de las instalaciones para veri- ﬁ car el grado de preparación especialmente en el renglón de protección contra contaminación cruzada, salud de los obreros y protección del medio ambiente(8),(9),(10). En estos pasos se evalúa el grado de aptitud y capacitación del 19 Sección Artículo Vol. 24 • No. 2 El protocolo de la TT debe establecer instrucción clara e inequívoca para que RU consulte con SU respeto a cambios anunciados (e.g., instalaciones, equipos, personal clave, pro- cesos de síntesis para IFAs o excipientes, etc.) o no anun- ciados (desabastecimiento de materiales o limitaciones del fabricante caliﬁ cado ocasionadas por actos de la naturaleza, guerras, pandemias, etc.). Reportes e informes La fecha de validad de un producto, mismo que es establecido inicialmente según la guía de TRS 1010 de OMS (12), necesita ser conﬁ rmado por lotes fabricados en el sitio que recibe la TT. Es recomendable que los primeros lotes sean sometidos a condiciones de estrés, largo plazo, intermediaria y acelerada para asegurar que el producto se mantendrá estable conforme la aprobación inicial, que por lo general es de 24 meses. Tiempos más largos necesitan evidencia cientíﬁ ca documentada para atributos de calidad físicos, químicos y microbiológicos. La sugerencia es que todos los reportes y datos crudos sean mantenidos en la central de documentación de RU y sólo copias autorizadas o acceso limitado para lectura de documentos electrónicos sean disponibles para resguardar la integridad de datos. La retención de reportes e informes debe atender las leyes y reglamentos locales además del acuerdo entre SU y RU. Entre los reportes e informes se encuentran el histórico de lotes piloto, “bio-batches” usados para ensayos clínicos y/o registro o lotes de la TT, protocolos y reportes de “hold time” no contemplados en los estudios de SU, histórico y gestión de cambios, reclamaciones, investigaciones de desvíos y lotes retirados del mercado. Toda documentación propiciada por SU debe estar sostenida con referencias aceptadas por la comunidad cientíﬁ ca. La documentación incluye instrucciones para manufactura, plan de riesgos, parámetros críticos de proceso, atributos de calidad para insumos, granel o productos intermediarios, métodos de muestreo y análisis, limitaciones para uso del volumen útil de equipos, tiempo de espera (hold time) y todo el conocimiento adquirido acerca de cada paso del proceso obtenido en la manufactura de lotes de laboratorio, pruebas de concepto, diseño de experimentos y validación del proceso (13). Cuando la TT es realizada dentro de una misma empresa y en el país, la necesidad de documentos adicionales está restricta a la relación entre SU y RU. La necesidad se amplía en el caso de la TT entre matriz y subsidiaria ubicada en países diferentes y sujeta de leyes y reglamentos especíﬁ cos. La necesidad se amplía más todavía cuando la TT es entre empresas diferentes, e.g., SU es una organización de manu- factura contratada (CDMO o CMO). Entre los documentos básicos se encuentra el contrato de conﬁ dencialidad. Los adicionales incluyen, sin estar limitados a, derecho de propiedad intelectual, royalties o derechos de autor, acuerdos de precios o tarifación por el fornecimiento de insumos, costo por asistencia técnica y acuerdos acerca conﬂ icto de intereses. 20 Sección Artículo Conclusión Presentamos la importancia y los beneﬁ cios de seguir una secuencia de pasos para la exitosa transferencia de tecnología. Su implementación requiere ordenar adecuadamente las actividades, desde la concepción del proyecto hasta el monitoreo en fase industrial del producto o método transferido. La experiencia enseña que lo que está presentado en las guías es perfectamente aplicable, utiliza eﬁ cientemente los recursos y permite avanzar con conﬁ anza de investigación y desarrollo hasta la liberación de lotes para el consumo. La divulgación, capacitación y ejecución de las guías son tareas que requieren sinergia entre academia, industria y órganos de reglamentación para capacitar a profesionales en la aplicación de gestión de tecnología farmacéutica en beneﬁ cio de la población, industria y economía del país. Referencias: 1. WHO. WHO World Health Organization TRS 1044, 56th report. Geneva; 2022. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. WHO Expert Committee on Speciﬁ cations for Pharmaceutical Preparations; 2022. 2. ICH Q12: Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management, step 4, 20 Nov 2019. ICH; 2019. 3. Banke J. Technology Readiness Levels Demystiﬁ ed, NASA. 2010. 4. Piai S, Giguashvili N. Innovating Pharma at the edge. Improving performance, quality, and compliance. IDC#EUR 149781722; 2022. 5. Zardo H, Issa MG, Daniel JSP, Ferraz HG. Calidad Predictiva: Una Introducción. enFarma. 2021; Edición Especial de Manufac- tura:30-3. 6. ICH Q10 - Pharmaceutical Quality System. ICH; 2008. 7. Zardo H. Transferencia de Tecnología de Procesos de Manufactura en la Industria Farmacéutica. Diplomado de Validaciones; 2022 jul 19; Lima, Peru. 8. Zardo H. Gestión de riesgos en la industria farmacéutica su importancia y aplicación. Farma Cosmet. 2019;5:14-20. 9. Zardo H, Tomazzini A, Fernandes AM, Bastos A. Plano de risco – Importância do desenho conceitual de plantas farmacêuticas. Contract Pharma Bras. 2015;7:14-7. 10. ICH Harmonised Tripartite Guideline - ICH Q9 Quality Risk Management. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; 2005. 11. Zardo H. Muestreo y su impacto en las decisiones. enFarma. 2018;Ediciíon Especial Ambientes Controlados:42-4. 12. USP <1010>. Analytical data - interpretation and treatment. 13. Alonso P. MJ. El nuevo enfoque de la validación de procesos: veriﬁ cación continuada del proceso durante el ciclo de vida. Farma Cosmet. noviembre de 2019;5:10-2. * Candidato a Doctor en Ciencias (Fármaco y Medicamentos) por la Universidad de S. Paulo, Brasil. Realizó transferencia de tecnología por más de 20 años en las Américas, Asia, Europa, África y Oriente Medio. Vol. 24 • No. 222 Sección Artículo Vol. 24 • No. 2 Material de Empaque en la Industria Farmacéutica Por: QFB Carlos Casañas Gamboa1a. Parte Generalidades L a producción de envases para uso farmacéutico está en estrecha relación con los diversos sistemas de produc- ción y las características de los productos. El progreso de la técnica ha permitido pasar, en un corto lapso, de los preparados magistrales a la producción de medicamentos a nivel industrial, generándose nuevos conceptos en el área de su manufactura y distribución. En este estado, el producto farmacéutico debe llegar hasta la más lejana localidad partiendo de los centros industriales de producción y/o de los centros de distribución y resistir las más variadas condiciones climáticas por largos periodos. Por ello, el acondicionamiento de los productos farmacéuticos no es una operación secundaria. El acondicionamiento de los medicamentos reviste tanta importancia como los demás procesos de la producción y la ﬁ rma productora se auto-obliga, a que, en toda circunstancia, lleguen los mismos al consumidor en las mejores condiciones de conservación y estabilidad. Características de los envases En manufactura: acero inoxidable, tanques vidriados, PVC. El primer requerimiento para cualquier envase es que propor- cione un adecuado nivel de protección a favor del contenido, preservándolo de los factores adversos del medio que lo rodea. Proteger el medicamento debe implicar la garantía de su integridad ante inﬂ uencias desfavorables como la luz, el calor, la humedad, el oxígeno, etc. Además, el envase mismo debe mantener su integridad frente al contenido porque lo que está en juego es la conservación del producto. La industria farmacéutica emplea diversos materiales en los envases con especiﬁ caciones más rigurosas; además, en materia de medicamentos no puede dejar de interesarnos lo que hace a la estética industrial y satisfacer las necesidades del consumidor. El progreso mecánico ha disminuido los costos y eso permite el empleo de envases que unen a su buena presentación y apariencia, así como a la seguridad del embalaje, condiciones de uso más cómodas, como por ejemplo las ampolletas au- to-inyectables (la unidad que contiene en su depósito inferior el polvo lioﬁ lizado y en la parte superior el solvente, o blísters con dosis únicas, etc. La selección del envase debe fundarse en: - Su capacidad de conservar y proteger. - El costo de su puesta en marcha y su mecanización. - La comodidad de su empleo. - La estética en la presentación. - Facilidad de manipulación, almacenaje y distribución. Terminología Envase. Es cualquier recipiente adecuado que está en con- tacto directo o indirecto con el producto, para protegerlo y conservarlo, facilitando su manejo, transportación, almace- namiento y distribución. Envase primario. Un envase primario para uso farmacéu- tico es un artículo que contiene un fármaco o preparado farmacéutico y está en contacto directo con él. El sistema de cerrado se considera parte del envase primario. Es el recipiente que mantiene un contacto directo con el producto. Envase secundario. Es aquel que contiene uno o varios envases primarios y puede tener como función principal agrupar los productos. Envase terciario. En algunos casos, los envases secundarios requieren de un recipiente que contenga dos o más, a este contenedor se le conoce como envase terciario y normal- mente resulta en un embalaje. Envase de dosis única. Es aquel que contiene una unidad de un preparado farmacéutico, destinada a ser utilizada total- mente en una sola administración.23 Sección Artículo Vol. 24 • No. 224 Sección Artículo Vol. 24 • No. 2 Envase de dosis múltiple. Es aquel que contiene una cantidad de preparado farmacéutico suﬁ ciente para dos o más dosis que permite extraer porciones necesarias del contenido sin cambio de la potencia, calidad y pureza de la porción remanente. Envase bien cerrado. Un envase bien cerrado protege al contenido de la contaminación con sólidos y líquidos, de la pérdida del contenido, bajo condiciones normales de manipu- lación, almacenamiento y transporte, además de cumplir con los requisitos de la prueba de transmisión de vapor de agua. Envase hermético. Un recipiente hermético es impermeable a sólidos, líquidos y gases en las condiciones normales de manipulación, almacenamiento y transporte. Además, debe cumplir con los requisitos de prueba de transmisión de vapor de agua. Si el recipiente está destinado a ser abierto más de una vez, debe ser construido de forma que recobre su hermeticidad cada vez que se vuelva a cerrar. Envase con cierre de seguridad. Es el envase cerrado con un aditamento que muestra clara e irreversiblemente si ha sido abierto. Envase seguro para niños. Envase especial aplicable a me- dicamentos que se administran por vía oral y que tiene como función proteger a los niños de lesiones o enfermedades resultantes de la manipulación, uso o consumo indebido de medicamentos. Este tipo de envase no debe ser abierto por niños menores de cinco años, por un mínimo del 85% sin demostración y por un mínimo del 80% después de una demostración de la manera adecuada de abrir tales envases. Para envases de dosis única la efectividad para no ser abierto debe ser mayor del 80%. La efectividad del uso por adulto no es menor del 90%. Envase resistente a la luz. Es aquel que protege su con- tenido de los efectos de la luz por virtud de las propiedades especíﬁ cas del material de que está compuesto, incluyendo cualquier recubrimiento que le haya sido aplicado. Embalaje. Todo aquello cuya función primaria es envolver, contener y proteger debidamente a los productos envasados, sobre todo en las operaciones de transportación, almace- namiento y comercialización. Por su consistencia los envases se clasiﬁ can en rígidos, semi-rígidos y ﬂ exibles, aspecto que deﬁ ne si el producto puede o no aportar resistencia a la carga del producto en una estiba. Envases rígidos. Envases con forma deﬁ nida no modiﬁ cable y cuya rigidez permite colocar producto estibado sobre el mis- mo, sin sufrir daños, ejemplo: envases de vidrio o latas metálicas. Envases semi-rígidos. Envases cuya resistencia a la compren- sión es menor a la de los envases rígidos; sin embargo, cuando no son sometidos a esfuerzos de comprensión su aspecto puede ser similar a la de los envases rígidos, ejemplo: envases plásticos. Envases ﬂ exibles. Envases fabricados de películas plásticas, papel, hojas de aluminio, laminaciones, etc., y cuya forma resulta deformada prácticamente con su solo manipuleo. Este tipo de envase no resiste producto estibado. I.- Envase primario Vidrio. El vidrio es quizás el material más importante para la confección de envases para uso farmacéutico, alimenticio o perfumería. Responde plenamente a las necesidades de conservación de todas las características del producto far- macéutico, ya sea en estado sólido o líquido. Mientras algunos productos farmacéuticos pueden envasarse en recipientes de vidrio común, otros necesitan el llamado vidrio neutro. El término “vidrio neutro” es una denominación más comercial que cientíﬁ ca. En general, corresponde a un vidrio boro-sili- catado cuya resistencia química lo hace apto para su empleo en el campo farmacéutico, asegurando una mínima cesión de sus constituyentes y, de ese modo, su compatibilidad con el producto que contiene. En general, para cada aplicación del envase corresponde un determinado tipo de vidrio. Los envases de vidrio para uso farmacéutico, según su modo de fabricación, pueden ser de dos tipos: los obtenidos por moldeo y los obtenidos por estiramiento. Los envases de vidrio moldeado presentan una buena resistencia mecánica y su costo es relativamente bajo; sin embargo, tienen el in- conveniente de ser relativamente pesados y su espesor, sobre todo en el fondo, es variable y heterogéneo. Por su parte, los envases de vidrio estirado que se fabrican a partir de tubos, son muy livianos, el grosor de sus paredes es regular y su costo, tratándose de tamaños pequeños, es muy bajo; por lo general, se usan en tamaños no mayores de 50 ml, si se llegan a fabricar de mayor tamaño, su fragilidad no los hace recomendables y su precio resulta mayor que el del envase moldeado. Estos envases obtenidos por estiramiento se destinan generalmente a soluciones inyectables, ampolletas, frascos para lioﬁ lizados, etc. Deﬁ nición El vidrio es un producto inorgánico de fusión, que es enfriado a una condición rígida sin cristalización. Más cientíﬁ camente, el vidrio es una sustancia inorgánica de un estado análogo al estado líquido y que por modiﬁ caciones de su viscosidad en el curso del enfriamiento ha obtenido un grado tal, que para todas las aplicaciones prácticas puede ser considerado como rígido. Las materias primas principales para la fabricación del vidrio son la arena, el carbonato de sodio y caliza, así como algunos otros materiales para facilitar la fusión y otras para darle al producto terminado propiedades especiales.26 Sección Artículo Vol. 24 • No. 2 Composición Se denominan vitriﬁ cantes a los formadores de la red: SiO2 esencialmente, y B2O3 y P2O5 en ciertos casos; los agentes que aumentan la dureza son: la cal que da vidrios ﬂ uidos a alta temperatura, magnesia que disminuye la tendencia a la vitriﬁ cación y mejora las propiedades mecánicas, alúmina que aumenta considerablemente la resistencia química pero torna al vidrio más difícil de fundir; los aﬁ nantes, por el desarrollo de burbujas de gas, sirven para homogenizar, utilizándose nitratos de sodio o potasio con agregados o no de sulfatos de sodio; los colorantes más empleados son los óxidos metálicos como óxido de hierro, de níquel, de cobalto o de manganeso o metales como el oro, la plata o el cobre. Composición Los vidrios sódicos-cálcicos ordinarios tienen la siguiente composición: Sílice 71-73% Alcalí 12-16% Cal 9-12% Alúmina 1-2% Colorantes trazas Los vidrios “neutros” en toda su masa (y no sólo en su super- ﬁ cie) o vidrios borosilicatados tienen una composición aprox.: Sílice 65-67% Alcalí 10-11% Cal 0.5-1% Alúmina 6% Boro 11-12% Barita 3.5-4% Clasiﬁ cación de los vidrios utilizados en productos farmacéuticos La USP los agrupa en cuatro tipos según sus características. Vidrio tipo I.- Vidrio de borosilicatos Generalmente, los envases de este vidrio contienen aprox. 70% de sílice, 10% de anhídrido bórico y alúmina en cantidad superior al 5%. Tipo ideal de vidrio para el envase de soluciones y polvos inyectables. Se puede esterilizar ya sea antes o luego de su llenado y utilizarse para todo tipo de soluciones, ácidas, neutras o alcalinas. A este vidrio se le da el nombre, aunque impropio, de vidrio neutro, más bien debiera llamarse vidrio de “alta re- sistencia hidrolítica”, se caracteriza por su baja cesión alcalina, mínima cesión total. Despreciable cesión ácida en lo que respecta a sus característi- cas químicas y por un bajo coeﬁ ciente de dilatación térmica lineal y, por ello, una notable resistencia a los saltos térmicos. Vidrio tipo II Este vidrio es de composición sódico-cálcica que ha sufrido un proceso de neutralización superﬁ cial de anhídrido sulfuroso (SO2). Este tratamiento se efectúa sobre los envases ya terminados y consiste en someterlos a la acción de una atmósfera de SO2 y O2 a temperatura elevada. En estas condiciones, el SO2 se oxida, pasando a SO3 y reaccionando con los iones alcalinos superﬁ ciales para dar Na2SO4. Éste queda como un polvo blanco, depositado en la superﬁ cie del envase y se retira por un simple lavado antes de usar el recipiente. Se usa para envases de soluciones de pH menor a 7-8; a la ventaja de la superioridad química se une la mayor capacidad productiva y un menor costo. La mayor resistencia del vidrio tratado se pierde, sin embargo, si el recipiente se somete rápidamente al calor de la autoclave, al calor seco o a los tratamientos con detergentes en caliente. Con esta neutralización, esa capa superﬁ cial queda con una estructura muy similar a la de la sílice vitrosa. Se utiliza en envases destinados a contener polvos, lioﬁ lizados, soluciones oleosas, soluciones acuosas de pH menor de 7, etc. Vidrio tipo III La USP describe este tipo de vidrio como perteneciente a la categoría de vidrio sódico cálcico, sin tratamiento superﬁ cial. Su composición es algo variable pero, en general, se encuentra dentro de los límites siguientes: SiO2 más de 71% Al2O3 más de 2% Na2O-K2O menos del 13% B2O3-MgO abundante. Este vidrio tiene menor resistencia química que el vidrio boro- silicatado, pero mayor que los vidrios sódico-cálcico comunes. Poseen también buena resistencia mecánica. Se usa para fabricar los envases que contienen a los antibióti- cos en polvo y también se está extendiendo sus usos en lioﬁ lizados, sobre todo si se siliconizan los envases antes de su uso; se utilizan asimismo para soluciones oleosas. En medicamentos de uso oral, es preferido este tipo de vidrio y no los sódico-cálcicos comunes, pues estos además de no poseer una composición constante, son más atacados por las soluciones, llegando a modiﬁ carles sensiblemente su pH, con los efectos que esto puede acarrear sobre la estabilidad del medicamento. Vidrio tipo IV También llamado NP (no parenteral), pertenece a la categoría de vidrios sódico-cálcicos de uso general; puede destinarse a preparados por vía oral, suspensiones, pomadas, com- primidos, etc. La resistencia de los vidrios a las soluciones acuosas depende de diferentes factores, entre los cuales debe considerarse: - La naturaleza de la solución que se halla en contacto con el vidrio y, en especial, su pH.Next >