enFarma Vol. 24 No. 3

< Previous18 Sección Artículo Vol. 24 • No. 3 Por otra parte, indicó que el comercio electrónico creció a pasos agigantados, en dos años creció lo que se esperaba que creciera en los siguientes 10 años con implicaciones impor- tantes en el área de operaciones y, en especial, la del empaque. Todo esto se dio durante la pandemia con afectaciones a la industria, a veces acelerando el desarrollo en soluciones y tecnología, y otras veces disminuyéndolo. “Es muy interesante observar lo qué ha sucedido con las prioridades de las operaciones de la industria durante 2021 y 2022. Las prioridades cambiaron, se dejaron de lado los cambios de formato para aumentar el output. Muchos de los CPG’s (Consumer Package Goods) concentraron su producción de acuerdo a los formatos más rentables, qué productos podían sacar más rápido. En este tiempo todos po- demos recordar que sí encontrábamos los productos, pero no necesariamente en el formato al que estábamos habituados. Era más bien, qué productos la marca podía sacar lo más rápido posible”, comentó. “Vimos mucho crecimiento y una inversión muy signiﬁ cativa en operación, un empuje muy fuerte, compensar el crecimiento en la demanda, también se puso mucha atención al tema de la salud, la seguridad de los operadores. Había problemas con la disponibilidad de los miembros del equipo, muchos de los CPG’s no tenían el staff disponible que solían tener para realizar sus operaciones. En muchos casos se tomaban días (por enfermedad o vacaciones) y no estamos hablando de un par de días, en algunos casos fueron obligatorios periodos largos”, puntualizó Jorge Izquierdo. La disponibilidad de la fuerza laboral se convirtió en un verdadero problema, agrega el vicepresidente. El desafío de la educación y capacitación se exacerbó. De igual forma, la cadena de suministro, los materiales y los ingredientes se con- virtieron en un desafío. Los tiempos de entrega, tiempos en la cadena de suministro y entrega de equipos se extendieron enormemente. De pronto la prioridad en las decisiones de compra se enfocó en los tiempos de entrega: ¿cuándo voy a recibir mi equipo? “Algo que quiero recalcar es que la sustentabilidad siempre ha sido muy importante. Durante la pandemia tuvimos que lidiar con una enorme cantidad de problemas que superaron a la sustentabilidad; sin embargo, para 2022 comenzamos a encontrar sustentabilidad como una de las prioridades clave de la industria. Ahora, la pregunta obligada es: ¿dónde estamos en este momento? Hoy los temas cruciales son disponibilidad y entrenamiento de los operadores, ﬂ exibilidad en cambio de materiales para poder enfocarse en sustentabilidad, tiempos de entrega y automatización”, indicó. El futuro en la industria del empaque Durante su ponencia, Izquierdo enfatizó los datos que en las investigaciones de PMMI han obtenido: ¿cómo podría ser el panorama a futuro para los CPG’s? ¿Qué les está causando problemas en la actualidad? ¿Qué creen que va a ocurrir en un futuro? ¿Cómo podrían estos problemas impactar sus operaciones? ¿Será un problema en menos de seis meses, de seis meses a un año, de uno a tres años? ¿Qué tanto podría ser un dilema para la industria en general en un término medio o más? Estas son cuestiones, que como bien se sabe, son difíciles de corregir, se trata de un proceso educativo a largo plazo.19 Sección Artículo Vol. 24 • No. 3 “Hablando de los retos de la fuerza laboral, el problema fundamental es la brecha de habilidades y cómo están enfrentando los CPG’s esta situación”, puntualizó Izquierdo. “La principal forma en cómo están enfrentando estos retos es a través de la automatización y el entrenamiento. El punto crucial ahora es que el tiempo se va acortando más y más, y los operadores ya no se quedan en una compañía 20 años, ahora se quedan un par de años, ahora ya no se puede tener una curva de aprendizaje de seis meses, tienes que acortar esta curva y diseñar tu equipo con tecnología que sea muy sencilla para los entrenamientos”. “Necesitamos aumentar la capacidad de supervisión de los operarios, para no ser sólo responsable de una, sino de dos o más líneas. Lo importante es proveer al operario con toda la información que necesita para correr el equipo de una manera más intuitiva que al mismo tiempo permita un entrenamiento rápido y requiera menor entrenamiento del operario”, comentó Izquierdo. Continúa la lectura en la nuestra siguiente edición. Ha vuelto la disponibilidad de materia prima, en cuanto a nueva maquinaria, los tiempos de entrega siguen siendo largos, pero se espera que en el próximo año dejará de ser un problema, lo mismo ocurre con las partes de la maquinaria. Estos son problemas a corto y largo plazo y se está buscando cómo la tecnología pueda abordarlos y manejarlos. “Hablaba recientemente de la sustentabilidad y de cómo, durante la pandemia, lo urgente se puso enfrente de lo im- portante. La sustentabilidad forma parte ahora de muchas conversaciones en muchas de nuestras compañías, pero lo que hemos encontrado, en términos de operaciones, es que implica muchos cambios de materiales, cambios que implican ajustes en la línea y comúnmente requieren nuevos compo- nentes y equipos. El cambio de materiales puede signiﬁ car una disminución signiﬁ cativa en la velocidad en donde la productividad inevitablemente caería. Entonces no sólo es el costo de los materiales, sino el rendimiento de las operaciones siendo esto un impacto importante que se busca resolver. Si bien en el pasado cuando se hablaba de ﬂ exibilidad se pensaba, por ejemplo, en cambiar de 100 a 200 mililitros, o tener una máquina capaz de trabajar con distintos formatos, ahora ﬂ exibilidad incluye también la capacidad de cambiar materiales sin una caída signiﬁ cativa de la productividad.20 Sección Artículo Vol. 24 • No. 3 Validación de limpieza Por: Luis Arjona Azueta U no de los procesos más importantes que existe para asegurar la calidad de los productos farmacéuticos, es la validación de la limpieza. La NOM-059-SSA-2015 deﬁ ne a la validación de limpieza como “la evidencia documentada de que un procedimiento de limpieza para las áreas y los equipos usados en la fabri- cación de medicamentos reduce a un nivel preestablecido los residuos del agente de limpieza y producto procesado”. Esta evidencia documentada ofrece la garantía de que, una parte del equipo y/o una pieza del equipo se puede limpiar de manera conﬁ able y reproducible, conforme a límites predeterminados y aceptables, tanto de partículas viables como no viables. Así también, dicha norma relata cómo la implementación de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) busca garantizar la calidad del producto farmacéutico, de manera consistente y controlada para evitar, entre otros riesgos, la contaminación cruzada en el proceso productivo. Como es conocido, la Secretaría de Salud en México ha im- plementado la entrega de un Certiﬁ cado de Cumplimiento de las BPM, a aquellas empresas que han cumplido con todos los requisitos mínimos de la norma, en donde evidentemente está implícita la validación de limpieza. La aplicación en la industria farmacéutica de las BPM permite el control del riesgo de contaminación, a través de la validación de limpieza de áreas, equipos e implementos utilizados para la fabricación de medicamentos y, con los resultados obtenidos de ese ejercicio, se establecen los procedimientos adecuados y estandarizados de limpieza y sanitización que deben seguirse al pie de la letra para obtener resultados correctos e invariables. Los procedimientos (PNO, PBO, PEO) utilizados para la limpie- za que se realicen en los procesos de fabricación en la industria farmacéutica deben asegurar que los residuos de las sustancias seleccionadas como reto, que pudieran aparecer después de haber efectuado el procedimiento limpieza, se eliminen o se encuentren en niveles aceptables de carga microbiana, residuos de los ingredientes activos, residuos de detergente u otros agentes utilizados para medir el grado de limpieza. Es muy importante identiﬁ car qué vamos a buscar y que nos sirva de parámetro de limpieza; una vez identiﬁ cado, se debe establecer la manera de tomar la muestra representativa, por lo que es parte importante caliﬁ car al operario/técnico o la persona que esté capacitada y caliﬁ cada para realizar la operación de toma de muestra(s). Otra operación que es muy importante, y que de eso de- pende la certeza de los resultados para la toma de decisión 21 Sección Artículo Vol. 24 • No. 3 y una buena interpretación de los mismos en la evaluación de la limpieza, es el método analítico utilizado, el cual también debe ser validado en varios aspectos dependiendo de lo que buscamos como objetivo. Para la validación de los métodos analíticos se deben evaluar algunos parámetros que dependerán del objetivo de limpieza que se persigue, como son: • Exactitud. • Precisión. • Repetibilidad. • Reproducibilidad. • Índice de detección. • Índice de cuantiﬁ cación. Para la deﬁ nición del procedimiento operativo estándar de limpieza, antes de realizar la validación de limpieza, debe considerar con exactitud aspectos como: El tipo de limpieza a utilizar y su frecuencia. Los utensilios que se van a usar, paños o telas y cepillos que no liberen partículas. Las concentraciones y cantidades de agentes de limpieza. Los volúmenes o cantidades del agente de remoción inicial de contaminantes. Enjuague ﬁ nal, pueden utilizar: agua potable, agua pu- riﬁ cada, agua destilada, vapor limpio o aire comprimido limpio, lo que implica también tener caliﬁ cado y validado los sistemas críticos como el agua, aire y vapor limpio. El tiempo de contacto de los agentes de limpieza tales como detergentes, jabones, sanitizantes o detergentes con sanitizante(s) incluido(s), con la superﬁ cie a limpiar. La temperatura a la que deben estar los agentes de limpieza y los disolventes de enjuague. El procedimiento estandarizado debe garantizar que se alcanza una limpieza correcta. Para lo anterior deben combinarse adecuadamente parámetros tales como: • Proceso de limpieza: frotamiento de superﬁ cies, uso de sistemas de presión, aspiración o ultrasonidos. • Adición de sustancias dispersantes, tensoactivos, humectantes, entre ellos el uso de agua, detergentes, suavizantes u otro tipo de sustancias químicas. • La energía ﬁ sicoquímica puede verse incrementada por la acción de la temperatura. Sin embargo, el uso de altas temperaturas puede ser contraproducente, ya que hay sustancias en el proceso de fabricación que puede producir caramelización de azúcares, coagulación de proteínas y otros posibles efectos que puedan diﬁ cultar la limpieza. 22 Sección Artículo Vol. 24 • No. 2 • Deben tenerse en cuenta factores como la superﬁ cie de contacto con el producto; en particular considerar el material de la superﬁ cie a limpiar, si se trata de un equipo y éste es único o son varios equipos idénticos; si dichos equipos son dedicados o multiusos, y si es un equipo individual o varios equipos en línea. • Considerar si se realiza fabricación por lote o por campaña y si tales procesos son asépticos o no. • Forma farmacéutica y composición del producto. • Agente contaminante a eliminar como detergente, sanitizante, principio activo empleado en el proceso productivo y/o microorganismos que puedan encontrarse en el ambiente como ﬂ ora natural de la zona geográﬁ ca en donde se encuentre la empresa farmacéutica. Una vez identiﬁ cados los factores anteriormente mencionados, se debe establecer un método de limpieza adecuado de tipo manual, semiautomático o automático y documentar adecuadamente el procedimiento estandarizado. Este procedimiento debe estar redactado de manera clara y legible y debe incluir todas las etapas, desde la preparación de los agentes de limpieza, hasta el momento en el que el equipo o la superﬁ cie a limpiar se consideran limpios. Es indispensable que el procedimiento de limpieza, contenga los formatos adecuados que permitan registrar el detalle de la limpieza, como la identiﬁ cación del producto que se fabricó debe estar colocada la etiqueta de equipo sucio, hora de inicio de la limpieza, tiempos de proceso de cada paso de la limpieza, la veriﬁ cación de la preparación de los agentes de limpieza y los demás aspectos de la limpieza mencionados anteriormente; asimismo, debe tener un formato de lista de veriﬁ cación, en donde se tenga el registro de quién hizo la limpieza y de la persona que veriﬁ ca que se hayan realizados todos los pasos de limpieza, en el orden establecido. Tanto el procedimiento de limpieza como los registros correspondientes deberán seguirse ﬁ elmente en la validación y en el uso. Existe otro factor importante que en ocasiones no se le da la importancia que tiene, y es la capacitación y cal- iﬁ cación de los operarios, técnicos o personal de Control de Calidad que llevan a cabo el proceso de limpieza, incluyendo la toma de muestra para análisis de laboratorio de Control de Calidad, con el ﬁ n de que ejecuten los procedimientos adecuadamente y de manera repetible sin variación alguna. La Capacitación y Caliﬁ cación deben estar registrada y/o documentada, si los procedimientos de limpieza son manuales, su ejecución se debe veriﬁ car periódicamente, con el ﬁ n de garantizar que las instrucciones que quedaron por escrito se estén llevando a cabo tal como se indica. El personal que interviene en los procesos de limpieza debe estar formado en BPM, en normas de higiene y capacitado en los procedimientos de limpieza que van a ser objeto de la validación. Los registros de capacitación y caliﬁ cación deben estar disponibles y se deben conservar al menos un año más de la fecha de caducidad del producto que se fabrica, en términos generales, se recomienda conservar los registros de limpieza seis años ya que hay productos que pueden presentar fechas de caducidad de hasta cinco años. Los agentes de limpieza se deben seleccionar con base en el uso previsto y facilitar el proceso de limpieza, teniendo en cuenta su eﬁ cacia, composición y la eliminación de sus residuos a un nivel aceptable. Se debe documentar y jus- tiﬁ car la selección del agente de limpieza, el cual debe ser aprobado por el área encargada. Las bases de la justiﬁ cación incluyen, entre otros: * Espectro de acción. * Concentración del agente de limpieza. * Características químicas y físicas. * La solubilidad de los residuos a eliminar. * La fórmula cuali-cuantitativa. * La seguridad del agente de limpieza en donde se pueda revisar la facilidad de eliminación, detección y cuantiﬁ cación. Adicionalmente, se deben analizar los atributos del producto farmacéutico, por ejemplo, viscosidad y tendencia a formar espuma. Las recomendaciones del fabricante. Que sea fácil de adquirir en el mercado. Que el método de análisis para su cuantiﬁ cación y detección esté disponible. Es de suma impor- tancia que los agentes de limpieza y sanitización sean biode- gradables , ya que existen en el mercado algunos detergentes que contienen tensoactivos que no tienen esa característica y aunque son buenos agentes de limpieza, contaminan las aguas residuales de la limpieza y, por ende, la naturaleza. Es muy importante que se desarrollen y validen métodos de análisis para cuantiﬁ car los residuos que puedan permanecer después de haber llevado a cabo el proceso de limpieza, uno de los métodos que se está desarrollando con mucho éxito es la implementación del TOC (total de compuestos orgánicos); en algunas empresas preﬁ eren desarrollar méto- dos de más certidumbre, como aquellos que utilizan sistemas por cromatografía (HPLC, CG), otros métodos pueden ser por espectrofotometría, espectroscopía de masas, etc. sobre todo, en aquellos ingredientes activos (API) que, en bajas concentraciones, pueden tener efectos terapéuticos indeseables. Lo anterior implica que se tiene que analizar tanto el API como aquellas sustancias que por sus propiedades físicas son más difíciles de remover; esto es, que sean las más insolubles o con mayor riesgo terapéutico que pueda generar una contaminación cruzada con efectos indeseables. Por lo anterior, se puede deducir lo importante que es tener contacto con nuestros proveedores de los insumos, y que éstos estén sujetos a caliﬁ cación y validación de los mismos.24 Sección Artículo Vol. 24 • No. 3 b. Diﬁ cultad de limpieza del producto, propiedades de solubilidad, tamaño de lote. c. Clasiﬁ cación farmacológica del producto. d. Frecuencia de fabricación. Una vez seleccionados los factores que se van a evaluar en la matriz de riesgo, a cada factor se le asigna un porcentaje de importancia que debe ser justiﬁ cado. A continuación, se caliﬁ ca cada factor para cada principio activo. Luego, se suman los valores obtenidos por principio activo para obtener un resultado ﬁ nal. El resultado numérico de la matriz indica el orden en que se debe validar la limpieza de los diferentes principios activos que se fabrican. El valor más alto corresponde al peor caso A. Si se encuentran dos principios activos con el mismo valor deberá justiﬁ carse racionalmente cuál de los dos será el peor caso, por ejemplo, de acuerdo con la cantidad de lotes fabricados. Se debe garantizar que todos los equipos queden cubiertos en alguna de las matrices de peor caso establecidas. La selección del peor caso B, se realiza de forma análoga a cómo se seleccionó el peor caso A. Un equipo interdisci- plinario debe escoger, ponderar y justiﬁ car los factores que se van a evaluar para la selección del peor caso B. Entre otros, se consideran los siguientes factores: tamaño de lote de producto B, peso de la dosis de producto B, tiempo de tratamiento ordenado por el médico de producto B, número de dosis al día de producto B. No es necesario fabricar este producto, sólo se debe determinar para calcular el límite de aceptación. El límite de limpieza o límite de aceptación es la máxima cantidad permitida de contaminante que puede haber en una superﬁ cie para que ésta sea considerada lim- pia. Este parámetro debe ser calculado al menos por tres métodos diferentes. Algunos de los métodos utilizados para determinar criterios de aceptación son: método de la dosis terapéutica, método de la dosis tóxica, método de las 10 ppm, método visual. Para el cálculo del límite de limpieza es necesario conocer con anterioridad el área superﬁ cial de los equipos que están en contacto directo con el producto (principio activo). Es indispensable que la validación de limpieza reúna todos los requisitos mencionados y esto se concentre en un Pro- tocolo de Validación, el cual debe ser la guía para cada una de las validaciones de limpieza que se requieran realizar. Para ﬁ nalizar, es indispensable se cuente con un equipo multidisciplinario de colegas de diferentes departamentos, ya que como se pudo observar, intervienen personal de: Producción, Compras, Ingeniería Industrial, Mantenimiento, Control de Calidad y Aseguramiento de Calidad, los que quedan integrados en el Protocolo de Validación especíﬁ co de alguna operación de manufactura, e inmersos en el Plan Maestro de Validación de la compañía. Uno de los insumos más importantes en la industria far- macéutica es el agua, por lo que es prioritario tener un sistema de producción de agua puriﬁ cada y/o destilada, ya que en todo proceso de limpieza es utilizada. La validación del sistema de agua, ya sea para la limpieza y/o ingrediente para la fabricación de los medicamentos, es nece- saria según corresponda: agua puriﬁ cada, agua destilada para producción de productos parenterales o generación de vapor limpio, para efectuar la limpieza y sanitización de los equipos. Se debe elaborar el listado de equipos que serán necesarios para la fabricación de los medicamentos, y analizar qué pro- ceso de limpieza será necesario realizar, con la ﬁ nalidad de asegurar que no habrá contaminación cruzada. Todos los equipos involucrados en la fabricación de los productos deberán estar previamente caliﬁ cados, antes de ejecutar la validación del proceso de limpieza. Para analizar el proceso de validación de la limpieza, se deben identiﬁ car las rutas, líneas o trenes de fabricación incluyendo los implementos utilizados en la adición del principio activo. Debe conformarse un equipo que realice el análisis de riesgo, dado que es una herramienta muy necesaria, ya que permite deﬁ nir el orden en que se deben hacer las validaciones de limpieza en cada línea o ruta de producción. Es recomendable elaborar el análisis de riesgo para que por medio de matrices de riesgo se seleccione cuál o cuáles serían los peores casos. Por lo que se debe determinar cuál sería el “peor caso” en líneas de fabricación, porque sería el reto mayor que permite asegurar que realizando la limpieza con el peor caso, se puede inferir que la limpieza será exitosa. Para determinar cuál sería el peor caso, se han manejado algunos lineamientos a manera de ejemplo, como: * A) Es el producto que más contamina. * B) Es el producto más susceptible de contaminarse. A continuación, se orienta sobre cómo seleccionarlos: 1. Se hace una lista de los principios activos que son utilizados en la fabricación a validar. 2. Se elabora una matriz de peor caso, la cual se hace de la siguiente forma: a. Se debe escoger, ponderar y justiﬁ car los factores que se van a evaluar para la selección del peor caso. Entre otros, se consideran los siguientes fac- tores: dosis terapéutica, toxicidad (DL50), HBEL (Health-Based Exposure Limit) por sus siglas en inglés) o límite de exposición basado en salud.25 Sección Artículo Vol. 24 • No. 326 Sección Artículo Vol. 24 • No. 3 Nuevas tendencias en la fabricación de tabletas D entro de la gran diversidad de formas farmacéuticas con las cuales contamos hoy en día, destacan las tabletas como la forma farmacéutica más utilizada a nivel mundial por las ventajas que representa para el fabricante y, sobre todo, para el paciente comparativamente con otro tipo de formas farmacéuticas. No obstante que las vías de fabricación de comprimidos, húmeda, seca y compresión directa siguen siendo los procesos dominantes, en los últimos años, la industria farmacéutica ha presenciado el surgimiento de nuevas tendencias y tecnologías a nivel de formulación y procesos que buscan mejorar la eﬁ ciencia, la calidad y la rentabilidad de éstos, además de hacerlos más amigable con el medio ambiente. Estas innovaciones tecnológicas están revolucionando la forma en que se producen las tabletas, ofreciendo beneﬁ cios tanto a los fabricantes como a los pacientes. En este breve artículo, exploraremos algunas de las nuevas tendencias en el proceso farmacéutico de tableteado. 1. Calidad por diseño (QbD) aplicado al desarrollo farmacéutico de tabletas Actualmente, ante las exigencias regulatorias e implementación de sistemas de gestión de calidad basados en riesgo, se requiere una estrategia sistemática en el desarrollo farmacéutico que inicia con el establecimiento de objetivos predeﬁ nidos, haciendo énfasis en el conocimiento profundo del producto y el proceso, así como en el control de procesos basado en el rigor cientíﬁ co y la administración de riesgos (ICH Q8), es decir, un nuevo enfoque basado en la ciencia, la evidencia y la experiencia que permita el desarrollo de formulaciones y procesos robustos que nos aseguren la eﬁ ciencia, la seguridad y la calidad del nuevo producto. Por: Rodolfo Cruz Rodríguez* / Foto del autorNext >