enFarma Vol. 24 No. 5

< Previous18 Sección Artículo Vol. 24 • No. 5 Retos que enfrenta y enfrentará la industria del empaque después de la pandemia E n esta segunda entrega, seguiremos con la ponencia de Jorge Izquierdo, vicepresidente de desarrollo de merca- dos de PMMI, durante la última edición de Interpack, lleva- da a cabo en Düsseldorf, Alemania, el pasado mes de mayo. Izquierdo explica cómo en años anteriores, con el crecimien- to del comercio electrónico y más en concreto la venta directa al consumidor, se ha comenzado una transformación de las bodegas en las compañías de consumo. Hasta ahora, la mayoría de las bodegas sólo tenían pallets de producto terminado y montacargas para cargar los camiones. Ahora eso ha cambiado signiﬁ cativamente. Los CPG’s (Consumer Package Goods Companies) están enviando productos di- recto a los consumidores y a 3PLs (compañías de logística tercerizada) para su envío, no sólo a los grandes supermer- cados y centros de distribución. ¿Por qué hoy en día esto es importante? Porque las com- pañías están invirtiendo en maquinaria de envasado para sus envíos directo a los consumidores y esta inversión está cre- ciendo de forma acelerada en equipo como encajonadoras, selladoras de cajas, etiquetadoras y embolsadoras entre otras. Parte importante de la inversión es en sistemas de logística que determinan la forma más rápida y económica de enviar un producto especíﬁ co. Esto determina en muchas ocasiones el formato de empaque necesario para enviar el producto y qué equipo se debe utilizar para empacarlo. Productividad y modernidad Izquierdo continúa su ponencia al recalcar la importancia de la tecnología para aumentar y mejorar la productividad de las empresas. Tecnologías digitales que se utilizan en la actualidad y otras nuevas que serán utilizadas los próximos años que, en deﬁ nitiva, están marcando un antes y un después en la era de la digitalización. “Me sorprendió mucho ver lo que está ocurriendo hoy en día, y más en una compañía procesadora de medicamen- tos en particular. Cuentan con diversas plantas alrededor de todo el mundo, cada planta tiene líneas muy similares. Gracias a su sistema de mantenimiento predictivo, pueden predecir con una enorme precisión cuando componentes de las líneas van a fallar y esto les permite programar el mantenimiento de forma eficiente y limitando el impacto en la productividad de las líneas. De hecho, su capacidad de predecir fallas ha llegado a tal punto que la compañía ha decidido dejar de hacer mantenimiento preventivo. Son tan buenos sus sistemas de mantenimiento predictivo que encontraron que el mantenimiento preventivo tradicional toma demasiado tiempo de producción de sus líneas y no las hace necesariamente más confiables. Con esta medida, la productividad de la empresa ha aumentado signiﬁ cati- Conferencia expuesta por Jorge Izquierdo / Compilación: Analiz Olson Segunda parte19 Sección Artículo Vol. 24 • No. 5 vamente y consideran que la inversión que han hecho en el área de mantenimiento predictivo, se ha pagado con el incremento en la productividad de las líneas de empaque”. “Cuando se piensa en operaciones de empaque, años atrás era suficiente con tener un mecánico para darles man- tenimiento, luego fue necesario un electricista, más adelante a alguien que sepa sobre controles y programación, y ahora se necesita a alguien que sepa de datos y eso es algo con lo que nuestra industria no está muy familiarizada. Ahora las CPG’s necesitan compartir información con terceros y es necesario que cuenten con alguien que comprenda esos datos”, enfatiza el VP de desarrollo de mercados. Robots e inteligencia artiﬁ cial La inteligencia artiﬁ cial (IA) y los robots son básicamente áreas de las ciencias que permiten desarrollar soluciones avanzadas en una multiplicidad de áreas. Se sabe que existen diferencias sustanciales entre el uso de los robots y de la IA. Unidos pueden combinar el papel cognitivo con la realización de tareas para facilitar la automatización de procesos más complejos. “Todo el mundo está hablando sobre la IA. La maquinaria de empaque también está tomando ventaja de la IA. Las aplicaciones más comunes están en el lado de los sistemas de visión como muchos de los sistemas robóticos que se exhiben en esta exposición. Estos robots pueden reconocer distintos productos. Estas son algunas de las aplicaciones en donde la IA está siendo utilizada. La IA combinada con visión ofrece la posibilidad de identiﬁ carlos y manejarlos de forma adecuada. Esto ha ido más lejos, es decir, pueden ver con rayos X el contenido del producto y con base en esto determinar la mejor forma para tratarlo. Estas también son aplicaciones de la IA”, señala. Y continúa: “Estas tecnologías ya se están implementando en el caso de la maquinaria de empaque. Así como en otras aplicaciones, existe mucha preocupación porque la tecnología está creciendo mucho más rápido que los estándares de se- guridad. El desarrollo de estos estándares para robots usando IA tomará años. Sin embargo, las aplicaciones ya están aquí, así que eso será un reto.” Para ﬁ nalizar su ponencia, Izquierdo explica cómo la im- plementación de soluciones usando robots son cada vez más accesibles. Tanto en costo como en su programación e integración en líneas de envase, ya que su programación es más intuitiva y no requiere de un entrenamiento muy especializado.Sección Artículo Detección y cuantiﬁ cación de hongos y levaduras en productos farmacéuticos utilizando un método alternativo de microbiología rápida D ando continuidad a la primera parte de este artículo publicado en la edición anterior, retomamos el tema, considerando que el objetivo principal de esta investigación es validar el desempeño de un método alternativo de microbiología rápida para detectar y cuantiﬁ car hongos y levaduras, utilizando matrices farmacéuticas tanto en producto terminado como en materia prima. Linealidad y equivalencia de resultados Teniendo en cuenta que el MMA y el MTCP arrojan valores cuantiﬁ cables de diferente magnitud (UFC vs. TD), se debe establecer una equivalencia de resultados. En el presente estudio, mediante la construcción de curvas de correlación se realizó una equivalencia cuantitativa de resultados (Diagrama 1). Por lo tanto, las curvas de correlación para todos los productos farmacéuticos se obtuvieron trazando los valores de TD con sus respectivos equivalentes en log UFC (1,2,3,4). El análisis de regresión lineal arrojó la relación entre los TD y los valores logarítmicos de UFC, como se muestra en la Tabla 1. La linealidad observada en todos los PT y MP analizados fue consistente con los requisitos de la USP (R2 ≥ 0.9025 y CC ≥ 0.95, Tabla 1) (1,2,3,4,5). Teniendo en cuenta que los datos modelados en la regresión lineal tienen una distribución de Poisson, se realizó una prueba chi-cuadrado para determinar si existe una asociación estadística entre los TD y las UFC. La hipótesis nula (P ≥ 0.05) indica que no hay asociación entre estas dos variables y la hipótesis alternativa (P ≤ 0.05) indica una asociación entre los TD y las UFC, utilizando un nivel de signiﬁ cancia α de 0.05. Para C. albicans y A. brasiliensis el valor P calculado indica que existe una asociación estadísticamente signiﬁ cativa entre los TD y las UFC, y que esta asociación no se ve alterada por la cantidad de microorganismo (P ≤ 0.05, Tabla 1). Por tanto, se rechaza la hipótesis nula y se acepta la hipótesis alternativa (1,2,3). Segunda parte Harold A. Prada-Ramírez, Sandra Celeita y Juan Camilo Fonseca de Laboratorios Coaspharma S.A.S., CL 18A 28A-43, Bogotá, Colombia. harold.prada@coaspharma.co 20 Sección Artículo Vol. 24 • No. 5Sección Artículo Es de vital importancia tener en cuenta que para el análisis rutinario de los productos farmacéuticos, los TD generados por el equipo de microbiología rápida, a través de una com- paración directa con la curva de calibración especíﬁ ca para ese producto, permitirá traducir el tiempo de detección en su equivalente numérico en UFC (1,2,3,4). De esta forma, el MMA tendrá las mismas implicaciones regulatorias que el MTCP para las especificaciones microbiológicas, ya que todos los resultados de Soleris ® estarán representados en UFC (1,2,3). A su vez, se eligió la prueba de bondad de ajuste de Pearson para evaluar la proximidad de los resultados obtenidos por el MMA y los observados por el MTCP para cada PT y MP analizado. Se realiza una prueba de bondad de ajustes para determinar si las UFC pronosticadas se desvían de los TD observados de una manera que la distribución de Poisson no predice. La hipótesis nula (P ≥ 0.05) indica que la distribución de Poisson proporciona un ajuste adecuado y la hipótesis alternativa (P ≤ 0.05) indican que los datos no tienen una distribución de Poisson y, por ende, los datos observados se desvían de los pronosticados. Para C. albicans y A. brasiliensis se observa un (P ≥ 0.05) en todos los PT y MP analizados indicando que los valores observados no se desvían de los valores pronosticados, es decir, que a partir de TD se puede pronosticar el valor equivalente en UFC utilizando 95% de conﬁ abilidad (Tabla 1). Por tanto, se rechaza la hipótesis alternativa y se acepta la hipótesis nula. Posteriormente, se adiciona 1 mL de una concentración conocida (108 UFC/mL) de A. brasiliensis o C. albicans a la dilución inicialmente descrita (Frasco M). A partir de la aptitud del método (Frasco M), se realizan diluciones seriadas (D1-D5) hasta que se perdió la señal de ambos métodos. A partir de cada dilución, se realizó en paralelo y de manera simultánea la recuperación de microorganis- mo por el MTCP y el MMA. Así, 1 mL de las respectivas diluciones se sembraron en viales Soleris ® DYM109C y en profundidad en cajas de Petri. Esta recuperación de micro- organismos por ambas metodologías permite establecer una correlación de resultados (Log UFC vs. TD) a través de la construcción de curvas de calibración para A. brasiliensis y C. albicans para cada producto analizado. Diagrama 1. Diseño experimental para la validación del método alternativo de microbiología rápida Soleris ® . Se describe la aptitud del método (neutralización de los preservantes) para los PT y MP analizados. Así, 10 mL o g de cada uno de los productos farmacéuticos se adiciona en 90 mL de caldo CASOY+ Polisorbato 80 (Frasco M). Tabla 1 . Se listan los PT y MP analizados. Se listan las ecua- ciones de las curvas de calibración con los coeﬁ cientes de determinación y coeﬁ cientes de correlación. Mediante la herra- mienta estadística de chi-cuadrado de la regresión lineal de Poisson y la prueba de bondad de ajustes se determinó una relación estadísticamente signiﬁ cativa entre las UFC y los TD. Rango operativo Los rangos de cuantiﬁ cación se establecieron a partir de las curvas de calibración para cada PT y MP. Así, para A. brasiliensis y C. albicans, para todos los PT y MP analizados existe una alta correlación (R2 >0.9025 y CC >0.95) entre el MMA y MTCP desde 1 UFC hasta alrededor de 8.0x103 UFC (ver Tabla 2). Exactitud Los resultados obtenidos por el MMA mostraron ser bastante exactos en comparación al MTCP (% de recuperación >70%, tabla 2). Para todos los productos analizados, el porcentaje de recuperación fue superior al 70%, indicando la exactitud de la metodología a pesar de los diferentes preservantes y diferente naturaleza ﬁ sicoquímica de cada uno de los PT y MP analizados que pueden impactar en la cinética de la reacción (TD vs. Log UFC). Límite de Detección (LDD) y Límite de Cuan- tiﬁ cación (LDC) 21 Sección Artículo Vol. 24 • No. 522 Sección Artículo Vol. 24 • No. 5 El LDD y el LDC para cada producto de cuidado personal se determinaron tanto para el MTCP como para el MMA. El LDD y el LDC se calcularon utilizando la DS de los datos obtenidos para el menor número de microorganismos recu- perables (<10 UFC) y la pendiente de la(s) curva(s) estándar correspondiente(s) (1,2,3,4). Como se muestra en la Tabla 2, el LDD y el LDC del MMA para todos los PT y MP analizados fueron estadísticamente similares a los del MTCP, según la prueba de Fisher (P > 0,05). Estos resultados demostraron que el MMA no es inferior en rendimiento al MTCP, ya que ambos métodos tienen la capacidad de cuantiﬁ car 1 UFC en todos los PT y MP analizados (Tabla 2). Sin embargo, el MMA mostró ser mucho más sensible por detecto 1 UFC en el transcurso del tiempo de análisis de 48 horas. Sin embargo, el MTCP también tuvo la capacidad de detectar 1 UFC pero hasta el día 7 de incubación. Precisión intermedia y tolerancia La precisión y tolerancia se midió a partir de las diluciones de las curvas de calibración que recuperarán en un rango de 10 a 100 UFC por el MTCP y sus respectivas diluciones equivalentes en el MMA. Como se indica en la Tabla 2, para todos los PT y MP analizados el coeﬁ ciente de variación (CV) estuvo dentro de especiﬁ cación según las directrices de la USP CV < 15% (30–300 CFU). Para este experimento, la tolerancia se determinó como la precisión de los datos cuantitativos del MMA a pesar de las diferentes variables inherentes de la rutina farmacéutica tales como diferentes lotes (3 lotes por cada PT y MP). Especiﬁ cidad Como se indica en la Tabla 3, todas las bacterias patógenas analizadas (E. coli, S. thyphimurium, S. aureus, P. aeruginosa y B. subtilis ) no pudieron crecer en los viales Soleris ® DYM 109C debido a la presencia de cloranfenicol en los viales (Tabla 3). Por el contrario C. albicans y A. brasiliensis crecieron de manera óptima tal y como se esperaba (Tabla 3), asegurando que el crecimiento observado en el interior de los viales durante toda la validación correspondía exclusivamente al crecimiento de hongos y levaduras (1,2,3,4). Estos resultados ponen de maniﬁ esto la especiﬁ cidad del método, asegurando que la señal emitida por el equipo corresponda única y exclusiva- mente al crecimiento de hongos y levaduras. Tabla 3. Especiﬁ cidad por inclusión y exclusión. Los viales Soleris ® DYM-109C permiten el crecimiento exclusivo de hongos y levaduras. De este modo, se obtuvieron tiempos de crecimiento con A. brasiliensis y C. albicans . A su vez, debido a la presencia de cloranfenicol en los viales DYM-109C se inhibe el crecimiento de bacterias, po- niendo en evidencia la especiﬁ cidad del MMA. Por tanto, no se obtuvieron tiempos de detección para las bacterias analizadas (B. subtilis, S. aureus, S. typhimurium y P. aureginosa). No detección (ND). Tiempo de detección (TD). Robustez operativa La robustez puede determinarse durante la etapa de desarrollo del procedimiento analítico o puede ser una información suministrada por el proveedor a través de certiﬁ cados que demuestren que el equipo es operativa- mente robusto frente a pequeños cambios de temperatura o tiempos de incubación. La robustez operativa no es una comparación entre metodologías. Por el contrario, se utiliza para determinar las variables que pueden impactar sensible- mente en el proceso. Tal y como se puede observar en la Figura 1, diferencias en la temperatura de incubación de 28.5 °C a 23.5 °C afecto de manera signiﬁ cativa los tiempos de detección del método alternativo. A 23.5 °C se incrementan los tiempos de detección Tabla 2. Exactitud, precisión, tolerancia, rango operativo, límite de detección y límite de cuantiﬁ cación. A partir de los TD y utilizando la ecuación de la recta obtenida para cada uno de los productos farmacéuticos analizados se determinó las UFC del MMA. De este modo, se determinó el porcentaje de recu- peración del MMA. A su vez, a partir de las recuperaciones de UFC que se encontraran en un rango de 10 a 100 UFC por el MMA se determinó la desviación estándar y el coeﬁ ciente de variación para cada uno de los productos analizados (DE <5 y CV<35%). Por último, se determinó los LDD y LDC para cada uno de los PT y MP analizados.24 Sección Artículo Vol. 24 • No. 5 para los dos niveles de fortiﬁ cación (<10 UFC y 10-100 UFC). Del mismo modo, un incremento en el parámetro de detección threshold (Figura 1) reduce la sensibilidad del método alternativo (P < 0.05, ANOVA). Figura 1. Robustez operativa. A) Efecto de la temperatura de incubación en la recuperación de A. brasiliensis en el rango de < 10 UFC (F1) y en el rango de 10-100 UFC (F2). B) Efecto del threshold (Threshold 5 vs. Threshold 12) en la detección de A. brasiliensis en el rango de < 10 UFC (F1) y en el rango de 10-100 UFC (F2). El incremento del threshold disminuye de manera signiﬁ cativa la sensibilidad del equipo (P = 0.0, ANOVA). Cepas nativas Teniendo en cuenta que la validación del método alternativo de microbiología rápida se llevó a cabo utilizando A. brasiliensis y C. albicans como representantes de hongos y levaduras, decidimos estudiar más a fondo el desempeño del equipo Soleris ® utilizando cepas nativas que pueden contaminar de manera natural el producto terminado. De este modo, se tra- bajó con las cepas nativas Penicillium crysogenum y Rhodotorula mucilaginosa aislados previamente de zonas de producción como representantes de hongos ﬁ lamentosos y levaduras respectivamente. Por tanto, utilizando como matriz farmacéu- tica una suspensión oral antiácida previamente validada (1), se realizó la aptitud del método (neutralización de los parabenos presentes en el Hidróxido de Aluminio 4% + Hidróxido de Magnesio 4% + Simeticona 0.4%, utilizando Tween ® 80 como agente neutralizante). A la aptitud del método se adiciono 1 mL de una concentración de 1*108 de P. chrysogenum o R. mucilaginosa. Posteriormente, se realizaron diluciones seriadas para llevar a cabo la recuperación en simultaneo y en paralelo de microorganismos por el método tradicional y el método alternativo (1). Utilizando la curva de calibración de C. albi- cans (previamente atada al análisis del producto Hidróxido de aluminio 4% + Hidróxido de magnesio 4% + Simeticona 0.4%) se estableció equivalencia de resultados entre las UFC enumeradas en placa de R. mucilagenosa con las reportadas por el equipo de microbiología rápida (Figura 2, R2=0.9876). A su vez, utilizando la curva de calibración de A. brasiliensis se compararon las UFC reportadas por el equipo de micro- biología rápida con las UFC de P. chrysogenum enumeradas en placas de Petri (Figura 2, R2=0.9388). De este modo, se estableció equivalencia de resultados en las diluciones que recupera- ban microorganismos de < 10 UFC, 10-100 UFC y > 100 UFC. Para los tres niveles de recuperación de microorganismos se observa una equivalencia de resultados entre las UFC enumeradas en placa con las reportadas por el equipo de microbiología rápida (ANOVA P ≥ 0.05). El límite de detección de las cepas nativas evalua- das se alcanza dentro del periodo de incubación validado 48 h. De hecho, los límites de detección para P. chrysogenum y R. mucilaginosa se alcanza a las 36 horas y 26 horas respectivamente. Figura 2. Equivalencia de resultados entre el Log UFC del método tradicional vs. el Log UFC del método alternativo para Penicillium chrysogenum y Rhodotorula mucilaginosa . Se modelan los valores en Log UFC del método alternativo con sus respectivos equivalentes en Log UFC del método tradi- cional. Para P. chrysogenum, el log UFC del método alternativo se obtuvo utilizando la curva de calibración de A. brasiliensis atada al producto Hidróxido de aluminio 4% + Hidróxido de 25 Sección Artículo Vol. 24 • No. 5 magnesio 4% + Simeticona 0.4%. Para R. mu- cilaginosa el log UFC del método alternativo se obtuvo utilizando la curva de calibración de C. albicans atada previamente al producto Hidróxido de aluminio 4% + Hidróxido de magnesio 4% + Simeticona 0.4%. Como diferenciar contaminación por hongos o levaduras Los resultados obtenidos en la presente validación permitieron diferenciar el crecimiento de hongos y levaduras, ya que cada uno de ellos atendiendo a sus características ﬁ siológicas presentan formas particulares de crecimiento que los permiten diferenciar. Por ejemplo, las levaduras por ser microorganismos unicelu- lares presentan un crecimiento mucho más acelerado respecto al crecimiento de hongos que al ser microorganismos ﬁ lamentosos presentan un crecimiento mucho más lento (Figura 3). Por esta razón, observando las curvas de crecimiento de las levaduras, se evidencia un crecimiento mucho más exponencial en comparación con las curvas de crecimiento de los hongos, las cuales son mucho más graduales y menos exponenciales respecto al crecimiento de las levaduras (Figura 3).26 Sección Artículo Vol. 24 • No. 5 Figura 3. A) Curva de crecimiento típica de A. brasiliensis a una concentración < 10 UFC. B) Curva de crecimiento típica de C. albicans a una concentración < 10 UFC. Se marca de una manera más clara el crecimiento exponencial de la levadura respecto al crecimiento del hongo ﬁ lamentoso. Conclusiones Una vez veriﬁ cada la aptitud del método para cada uno de los PT y MP analizados se demostró que el método alternativo de microbiología rápida puede ser utilizado como un MMA para la cuantiﬁ cación de hongos y levaduras. Así, el MMA demostró cumplir con parámetros esenciales de validación como equivalencia de resultados (CC >0.95), linealida (R2 >0.9025), exactitud (% de recuperación >70%), rango operativo, precisión y tolerancia (CV < 35%), robustez opera- tiva, especiﬁ cidad, límite de detección y límite de cuantiﬁ cación (1 UFC). Por tanto, el MMA mostro ser mucho más sensible que el MTCP ya que detecta 1 UFC en tan sólo 48 horas comparado con el método de referencia que tarda hasta días para obtener resultados equivales. Del mismo modo, el MMA es mucho más especíﬁ co porque detecta y cuantiﬁ ca única y exclusivamente hongos y levaduras, garantizando que la señal emitida por el equipo corresponde a los microrganismos objeto de estudio. Mediante el uso de las curvas de calibración especíﬁ cas para cada producto farmacéutico, todos los tiempos de detec- ción generados por el equipo de microbiología rápida se traducirán de manera automática en unidades formadoras de colonia con un 95% de conﬁ abilidad, permitiendo establecer especiﬁ caciones microbiológicas para cada uno de los pro- ductos terminados y materias primas validas. En la presente validación se utilizaron las cepas A. brasiliensis y C. albicans como representantes de hongos y levaduras. Sin embargo, el método de microbiología rápida demostró también la capacidad para detectar y cuantiﬁ car cepas nativas aisladas de zonas de producción y que potencialmente pueden contaminar el producto terminado. Los límites de detección para las cepas nativas (P. crysogenum y R. mucilaginosa) se detectaron dentro del periodo de incubación utilizado en la validación 72 h. La implementación de este MMA generará un alto impacto en la industria farmacéutica ya que permitirá optimizar los tiempos de análisis microbiológicos para la detección y cuantiﬁ - cación de hongos y levaduras, reduciéndolos de siete días a tan sólo 48 horas. Esto permitirá liberar el producto al mercado de una manera mucho rápida, generar un mayor control de inventario y disminuyendo costos de almacenamiento. A su vez, permitirá realizar un monitoreo in vivo sobre el comportamiento microbiológico de la muestra, permitiendo detectar productos fuera de especiﬁ cación de una manera mucho más oportuna y eﬁ caz. Por último, teniendo en cuenta que es un método automatizado permitirá generar reportes automáticos con todos los ítems de trazabilidad necesarios en la industria farmacéutica, eliminando la transcripción de datos, disminuyendo la susceptibilidad a errores humanos y reducir los tiempos de análisis rutinarios. 6. United State Pharmacopeia Convention 42 (2021) Rockville, MD, Chapter 1225, 8363-8384 7. Foti, D., Romano, L., Alles, S. & Mozola, M.A. Validation of the Soleris® E. coli Method for De- tection and Semi-Quantitative Determination of Escherichia coli in Foods. (2012) J AOAC Int. 95, 786-794. Doi: 10.5740/jaoacint.11-456 8. Mozola, M., Gray, R.L., Feldpausch, J., Alles, S., McDougal, S., Montei, C., Sarver, R., Steiner, B., Coo- per, C. & Rice, J. Validation of the Soleris® NF-TVC Method for Determination of Total Viable Count in a Variety of Foods. (2013) J AOAC Int. 96, 399-403. Doi: 10.5740/jaoacint.12-342 9. Pereault, M., Alles, S., Caballero, O., Sarver, R., McDougal, S., Mozola, M. & Rice, J. Validation of the Soleris ® Direct Yeast and Mold Method for Semiquantitative Determination of Yeast and Mold in a Variety of Foods. (2014) J AOAC Int. 97, 1084- 1091. Doi: 10.5740/jaoacint.13-181 10. Montei, C., McDougal, S., Mozola, M. & Rice, J. 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