enFarma Vol. 26 No. 3

< Previous18 Vol. 26 • No. 3 Artículo Técnico Al interpolar en el diagrama de desempeño estadístico del proceso el punto donde se intersecta el valor de µ y σ indica que se localiza en el área de color verde intenso, que corresponde al menos al porcentaje de probabilidad de aceptación de al menos el 99.73%, de que dicho lote cumplirá la especiﬁ cación de 90 – 110%. Si se desea reportar el valor exacto, llevando a cabo el procedimiento antes mencionado: % P a = 100.0000 Por lo que se puede tener la seguridad al menos a cuatro decimales, el lote tendrá dicho porcentaje de probabilidad de aceptación de que satisfaga la especiﬁ cación, es decir, el máximo valor. Para el caso de los siguientes dos escenarios se van a generar el intervalo de conﬁ anza bilateral al 95% para el verdadero valor de µ y σ respectivamente con las fórmulas (7) y (8), lo que al sustituir y reducir. Para el caso de σ, al sustituir y reducir en la fórmula (9), considerando que es la desviación estándar poblacional de la media aritmética el triplicado: Aquí se establece que el valor conservador para µ sea el de magnitud más alejado del valor objetivo (100%) y el valor optimista sea el de magnitud más cercana al valor objetivo; mientras que el valor conservador para σ sea el de mayor magnitud y el valor optimista sea el de menor magnitud. b) Conservador En este escenario: µ = 94.5213 % 94.5 % σ = 3.7373 % 3.7 % Al interpolar en el diagrama de desempeño estadístico del proceso el punto donde se intersecta el valor de µ y σ indica que se localiza en el área que corresponde a un porcentaje de probabilidad de aceptación entre 80 y 90%, de que el lote satisfaga la especiﬁ cación de 90 – 110%. Si se desea reportar el valor exacto, llevando a cabo el procedimiento antes descrito: % P a = 88.6800 Que es el porcentaje de probabilidad de aceptar que el lote cum c) Optimista En este escenario: µ = 99.6387 % 99.6 % σ = 0.3096 % 0.31 % Al interpolar en el diagrama de desempeño estadístico del proceso el punto donde se intersecta el valor de µ y σ indica que se localiza en el área que corresponde a un porcentaje de probabilidad de aceptación de al menos 99.73%, de que el lote fabricado satisfaga la especiﬁ cación de 90 – 110%. Si se desea reportar el valor exacto, llevando a cabo el procedimiento antes descrito, redondeando hasta el número de decimales mostrado: % P a = 100.000020 Vol. 26 • No. 3 Artículo Técnico Por lo que se puede tener la seguridad al menos a cuatro decimales, el lote tendrá dicho porcentaje de probabilidad de aceptación de que satisfaga la especiﬁ cación, es decir, el máximo valor. Con otras palabras, podemos establecer que el lote es improbable que no cumpla con la especiﬁ cación. Considerando los tres escenarios, dos de ellos indican que al menos el % P a es al menos de 0.99.73, por lo que se debe tener una conﬁ anza aceptable de que el lote cumple la especiﬁ cación. El peor escenario establece que aproximadamente el lote posee un % P a de 90% . 3.3 Etapa 3 del proceso Para esta etapa a partir de la revisión anual del producto de los últimos cinco años, para el caso de valoración se fabricaron 155 lotes de un producto a partir de un proceso de fabricación el cual su proceso se ha man- tenido sin cambios, donde la especiﬁ cación para la valoración es de 90 – 110% y la especiﬁ cación aplica al análisis de una sola determinación analítica de una unidad de muestreo. El propósito de aplicar el diagrama de desempeño estadístico del proceso es establecer el porcentaje de probabilidad de aceptar cualquier lote generado por el proceso, para dicha especiﬁ cación. La base de datos se muestra en el anexo 6. Dada esta base de datos al establecer tres escenarios para la estimación de los parámetros µ y σ y la deter- minación de % P a : a) Puntal Este escenario consiste en los estimadores puntuales de los parámetros es la media aritmética muestral y la desviación estándar muestral de la media aritmética de tres determinaciones: Al interpolar en el diagrama de desempeño estadístico del proceso el punto donde se intersecta el valor de µ y σ indica que se localiza en el área correspondiente al intervalo de 99 a 99.73, que corresponde al menos a un porcentaje de probabilidad de aceptación de 99%, de que dicho lote cumplirá la especiﬁ cación de 90 – 110% o interpretándolo de otra manera que de cada 100 lotes fabricados, se predice que al menos 99 de ellos deberá cumplir la especiﬁ cación. Si se desea reportar el valor exacto, llevando a cabo el procedimiento antes mencionado: % P a = 99.3484 Al aplicar la fórmula (6): n nce = 153.47 Lo que predice que, por cada 153 lotes fabricados se pudiera presentar un lote que no cumplirá la especiﬁ - cación para valoración. Para el caso de los siguientes dos escenarios se van a generar el intervalo de conﬁ anza bilateral al 95% para el verdadero valor de µ y σ , respectivamente con las fórmulas (7) y (8), lo que al sustituir y reducir. Para el caso de σ, al sustituir y reducir en la fórmula (9), considerando que es la desviación estándar poblacional de la media aritmética el triplicado:22 Vol. 26 • No. 3 Artículo Técnico Aquí se establece que el valor conservador para magnitud más alejado del valor objetivo (100 %) y el valor optimista sea el de magnitud más cercana al valor objetivo; mientras que el valor conservador para magnitud y el valor optimista sea el de menor magnitud. b) Conservador En este escenario: µ = 99.226 % 99.2 % σ = 4.132 % 4.1 % Al interpolar en el diagrama de desempeño estadístico del proceso el punto donde se intersecta el valor de µ y σ, indica que se localiza en el área que corresponde a un porcentaje de probabilidad de aceptación entre 95 y 99%, de que el lote satisfaga la especiﬁ cación de 90 – 110%. Si se desea reportar el valor exacto, llevando a cabo el pro- cedimiento antes descrito: % P a = 98.2661 Que es el porcentaje de probabilidad de aceptar que un lote fabricado por el proceso cumpla con la especiﬁ cación de 90 – 110% o en términos frecuenciales por cada 100 lotes fabricados se predice que al menos 98 lotes deben cumplir la especiﬁ cación. Al aplicar la fórmula (6): n nce = 57.67 Lo que predice, que por cada 57 lotes fabricados se pudiera presentar un lote que no cumplirá la especiﬁ cación para valoración. c) Optimista En este escenario: µ = 100.391 % 100.4 % σ = 3.302 % 3.3 % Al interpolar en el diagrama de desempeño estadístico del proceso el punto donde se intersecta a ojo el valor de µ , indica que se localiza en el área que corresponde a un porcentaje de probabilidad de aceptación de entre 99 y 99.73, por lo que se puede predecir que el porcentaje de probabilidad de aceptación del 99%, de que el lote fabricado satisfaga la especiﬁ cación de 90 – 110%. Si se desea reportar el valor exacto, llevando a cabo el pro- cedimiento antes descrito, redondeando hasta el número de decimales mostrado: % P a = 99.7365 Que es el porcentaje de probabilidad de aceptar que un lote fabricado por el proceso cumpla con la especiﬁ cación de 90 – 110% o en términos frecuenciales, por cada 1,000 lotes fabricados se predice que al menos 997 lotes deben cumplir la especiﬁ cación. Al aplicar la fórmula (6): n nce = 379.45 Lo que predice, que por cada 379 lotes fabricados se pu- diera presentar un lote que no cumplirá la especiﬁ cación Considerando los tres escenarios, los tres indican que al es de 98.2661, por lo que se debe interpre- tar como una conﬁ anza aceptable de que el lote cumple la especiﬁ cación. Se ha descrito como elaborar y usar un diagrama de desem- peño estadístico del proceso y es importante mencionar el abanico de posibilidades en términos de las características de calidad, especiﬁ caciones y la aplicación de la especiﬁ - cación de esta herramienta, pues nos permite determinar la conﬁ abilidad de un proceso en cualquiera de sus etapas, con el propósito de concluir si el proceso es satisfactorio o es necesario mejorarlo para satisfacer una especiﬁ cación en especíﬁ co.24 Vol. 26 • No. 3 Artículo Técnico 2. Principios de la Gestión del Riesgo en ICH Q9(R1) El enfoque de ICH Q9(R1) se basa en un ciclo estruc- turado de: 1. Identiﬁ cación del riesgo. 2. Análisis. 3. Evaluación. 4. Control. 5. Comunicación. 6. Revisión. Estos elementos deben aplicarse a lo largo del ciclo de vida del producto, desde el diseño hasta la vigilancia post-mer- cado. Su ejecución requiere criterios técnicos, evidencia documentada y personal caliﬁ cado. 3. Riesgos SAHCODH: una categoría prioritaria En la industria farmacéutica, ciertos peligros requieren atención inmediata y prioritaria debido a su potencial severo. Se les conoce como riesgos SAHCODH, acrónimo para: Serious Adverse Health Consequences or Death to Humans (Consecuencias adversas graves para la salud o muerte en humanos). Aunque el concepto no forma parte del HACCP clásico del Codex Alimentarius, la normativa de la FDA obliga a que los riesgos SAHCODH sean evaluados, controlados y documentados con el máximo nivel de rigor. Estos riesgos no se pueden tratar como cualquier otro peligro menor; su tratamiento exige medidas preventivas sólidas, monitoreo continuo y validación robusta de los controles. Resumen L a gestión de riesgos es uno de los pilares más impor- tantes en los sistemas de calidad farmacéutica. Desde la publicación de la guía ICH Q9 en 2005 y su reciente actualización (ICH Q9(R1)), la industria ha fortalecido la adopción de metodologías sistemáticas para anticipar, mitigar y controlar riesgos a lo largo del ciclo de vida del producto. Este artículo explora los principales enfoques de gestión de riesgos reconocidos por ICH, con énfasis en su aplicabilidad en manufactura farmacéutica, y propone la adopción integrada de metodologías como HACCP, tradi- cionalmente empleadas en la industria alimentaria, pero con validez técnica para ciertos procesos críticos en el entorno farmacéutico. Se destacan también los riesgos SAHCODH, su relevancia bajo regulación FDA, y el marco legal aplicable. 1. Introducción. Riesgo como núcleo de la calidad En un entorno regulado, técnico y orientado a la salud públi- ca como el farmacéutico, no se puede hablar de calidad sin hablar de riesgo. La variabilidad inherente a los procesos y materiales, así como las complejidades del desarrollo y la fabricación de medicamentos, exigen un enfoque sistemático y basado en ciencia para la toma de decisiones. La guía ICH Q9, publicada por el International Council for Harmonisation, estableció un marco global para la gestión del riesgo de calidad (QRM). Su actualización más reciente, ICH Q9(R1), responde a desafíos identiﬁ cados en su aplicación, tales como subjetividad, falta de formalidad y gestión de riesgos críticos para la disponibilidad de productos esenciales (ICH, 2023). Gestión moderna de riesgos en la industria farmacéutica: ICH Q9 y enfoques sistematizados como HACCP Por: Elda Almazán26 Vol. 26 • No. 3 Artículo Técnico Bajo 21 CFR Parte 211, se exige que los sistemas de cali- dad farmacéutica estén diseñados para prevenir fallas que puedan afectar signiﬁ cativamente la identidad, potencia, pureza o seguridad del medicamento. Un mal control de estos riesgos puede derivar en recalls, sanciones regulatorias o incluso responsabilidad penal (FDA, 2022). 4. Métodos de evaluación: formales e informales ICH Q9(R1) reconoce distintos métodos para evaluar riesgos. Entre los formales destacan: • FMEA (Failure Mode and Effects Analysis). • FTA (Fault Tree Analysis). • HAZOP. • Risk Ranking and Filtering. • HACCP. Los métodos informales se basan en experiencia y juicio profesional, y sólo deben usarse cuando los riesgos son bajos y bien caracterizados. En el caso de riesgos SAHCODH, se requiere siempre un método formal y validado para garan- tizar su control efectivo. 5. Enfoque HACCP: un aliado útil en farma Aunque HACCP nació en la industria alimentaria, ha demostrado utilidad en farma, sobre todo en manufactura estéril, control ambiental y prevención de contaminación cruzada. Se basa en siete principios: 1. Identiﬁ cación de peligros. 2. Determinación de puntos críticos de control (PCC). 3. Límites críticos. 4. Monitoreo. 5. Acciones correctivas. 6. Veriﬁ cación. 7. Documentación. Este enfoque se alinea con los principios de ICH Q9(R1): ambos buscan prevenir, no sólo detectar. En escenarios de riesgos SAHCODH —por ejemplo, fallas en la esterilidad, trazas de solventes residuales tóxicos, o errores en el etiquetado de fármacos potentes—, el enfo- que HACCP permite una intervención temprana basada en datos y decisiones cientíﬁ cas. 6. Subjetividad, disponibilidad y formalidad: los retos emergentes La versión R1 del ICH Q9 aborda tres áreas críticas: • Subjetividad: se proponen escalas armonizadas, uso de bases de datos internas y trabajo multidisciplinario para reducir el sesgo. • Riesgos a la disponibilidad del producto: se reconoce que el desabasto también representa un riesgo para la salud pública. • Formalidad: la toma de decisiones debe estar respal- dada con evidencia, no con intuiciones. Los análisis de riesgo deben ser auditables. Estos retos fueron desarrollados en profundidad en los módulos de formación oﬁ ciales publicados por ICH en 2023 (ICH, 2023). 7. Enfoque mixto según la criticidad del riesgo La gestión moderna del riesgo no es monolítica. Requiere un enfoque mixto, que combine: • Métodos simples cuando el riesgo es bajo y el proceso es maduro. • Métodos formales y validados cuando el proceso es crítico o involucra peligros SAHCODH. • HACCP en líneas de producción con puntos de con- trol especíﬁ cos y posibilidad de intervención temprana. Este enfoque está alineado con el principio de “formalidad adecuada” del ICH Q9(R1) y con el cumplimiento de los requisitos establecidos en 21 CFR Parte 211.100-211.180. 8. Conclusión La gestión del riesgo no es una formalidad documental: es un sistema vivo que protege la vida del paciente, la reputación de la empresa y el cumplimiento regulatorio. En un contexto donde los errores pueden tener consecuencias letales, los riesgos SAHCODH deben identiﬁ carse, documentarse y controlarse con absoluta seriedad. Combinar ICH Q9(R1), HACCP y la regulación de FDA (21 CFR Parte 211) permite construir un sistema robusto, preventivo y transparente porque en la industria farmacéu- tica, la calidad no se negocia: se garantiza con ciencia y se ejecuta con rigor.Next >