enFarma Vol. 26 No. 3

< PreviousVol. 26 • No. 3 Artículo Técnico T eniendo como base, la experiencia y el conocimiento del proceso se puede utilizar, con un alto grado de conﬁ anza, los enfoques establecidos en los documen- tos técnicos (White Paper) de la ISPE desde 2012 a 2016. Este documento establece tres diferentes enfoques para determinar la caliﬁ cación de desempeño de un proceso especíﬁ co. Estos tres enfoques se basan en criterios que van desde el conocimiento del proceso hasta la evaluación por medio del índice de conﬁ abilidad o probabilidad de falla del proceso basado en una estimación Bayesina. Desde un punto de vista práctico, es establecer como primer eje de la ciencia sólida, los requerimientos regu- latorios, la información referencial existente como mejor práctica del tema y el conocimiento y entendimiento adquirido del tema por la experiencia existente por los usuarios. Este enfoque permite presentar a los intere- sados un sustento técnico, racional y soportado de la toma de decisión para establecer una metodología para determinar el número de lotes necesarios para calificar el desempeño de un proceso. Una pregunta común es ¿por qué son mínimo tres lotes para caliﬁ car el desempeño?, cuestionamiento realizado en veriﬁ caciones y auditorías, aquí está mi racional y una propuesta para tener un método sencillo para realizar esta deﬁ nición tan importante. Determinación del número de lotes para la caliﬁ cación de desempeño: una visión práctica Por: Héctor Hugo Téllez Cansigno y Ramón Rodríguez Hernández Facilitadores del Conocimiento Técnico, Biopharmaceutical System ® En México la Base regulatoria La NOM-059-SSA1-2015 en el siguiente numeral: 9.9.2.2.3 La caliﬁ cación de procesos debe realizarse con lotes tamaño comercial, empleando al menos tres lotes consecutivos en un periodo de tiempo deﬁ nido, los cuales deben aportar la cantidad suﬁ ciente de datos para demostrar que el proceso es capaz, estable y consistente. Este numeral indica el criterio de emplear al menos tres lotes consecutivos del proceso a validar, los cuales deben ser de tamaño comercial y consecutivos. Este criterio de tres lotes es necesario para establecer la consistencia estadística basada en tendencia y asegurar que todos los parámetros críticos de control y su consistencia en los atributos críticos de calidad son demostrables, si sumamos a esto la existencia del último lote de transferencias realizado correctamente, los resultados de este lote más los tres lotes de validación, serían la base de una tendencia de cuatro puntos, que deﬁ nirían la conﬁ abili- dad inicial por consistencia y tendencia de un proceso a ser evaluado por desempeño y en cumplimiento a la estrategia de control establecida en la etapa uno de la validación. Bases técnicas En este sentido, es importante considerar el entendimiento de qué es desempeño. El desempeño es la demostración basada en control estadístico de que un proceso mantiene y sostiene por un periodo establecido sus parámetros de control y la calidad de manera consistente. 28 Artículo Técnico30 Vol. 26 • No. 3 Artículo Técnico Teniendo en claro esta deﬁ nición, se entiende que ningún proceso puede partir de un alto grado de conﬁ abilidad debido a que no se ha comprobado de manera estadística su conducta a lo largo de un periodo o una cantidad de lotes producidos. Los documentos técnicos del ISPE en un planteamiento lógico y basándose en un modelaje de probabilidad de lotes producidos exitosamente establece que con más tiempo de fabricación se va obteniendo un mayor grado de conﬁ abilidad y consistencia del proceso, como se presenta en la siguiente gráﬁ ca: En esta gráﬁ ca, se puede observar que a medida que se fabrican más lotes de producción comercial, se adquiere más conﬁ abilidad, esto debido a que se obtiene mayor control por experiencia y se puede lograr una consistencia conﬁ able. Es importante decir que, a partir de los primeros lotes de transferencia y validación, adquiere la conﬁ abilidad inicial, al establecer un grado básico de consistencia estadística, la cual se irá incrementando de manera rápida a medida a que se fabrican lotes comerciales. Ahora bien, con ﬁ nes de una explicación que permita una interpretación más detallada del modelo planteado, se construyó la siguiente gráﬁ ca. En esta gráﬁ ca tenemos dos zonas deﬁ nidas, en el punto cero podemos observar que es el inicio de fabricaciones comerciales posteriormente al lote de transferencia que se encuentra en el origen. Todos los productos y procesos nacidos desde el momento del desarrollo tienen un bajo índice de conﬁ abilidad, debido a que no se cuenta con la experiencia estadística y de re- sultados operacionales que garanticen la reproducibilidad, estado de control y de tendencia de los parámetros críticos de proceso. Los dos primeros puntos existentes a lado de valores negativos representan los lotes de desarrollo y los lotes piloto o de ingeniería donde se adquiere la conﬁ abilidad inicial y desde este modelo no mayor a una conﬁ abilidad del 0.5, esta conﬁ abilidad inicial es la base para establecer una estrategia de transferencia y control del proceso con los lotes de transferencia suﬁ cientes se lograría establecer una conﬁ abilidad del 0.65, esta conﬁ abilidad otorga un nivel de seguridad básico para la caliﬁ cación inicial de desempeño del proceso, esta caliﬁ cación se sustentará en demostrar la consistencia estadística de los parámetros críticos y su efecto en los atributos críticos del proceso que será evaluado. La consistencia se demostrará por el mantenimiento de los parámetros estadísticos en estado de control, de por lo menos tres lotes consecutivos y complementados por el último lote de transferencia exitoso cerrado conforme a buenas prácticas de fabricación. Teniendo esta información como base podemos observar cómo a partir de los lotes de caliﬁ cación de consistencia para desempeño se podría establecer un número de lotes fu- turos para ser monitoreados para robustecer la consistencia estadística y dar como validado el desempeño del proceso foco. Se puede observar que a partir del décimo lote se tiene aproximadamente más del 0.8 de conﬁ abilidad y ésta va creciendo paulatinamente hasta alcanzar una conﬁ abilidad de 0.95. Esta conﬁ abilidad máxima no alcanza el valor de uno debido a que existe un fenómeno de incertidumbre, no existen procesos perfectos, cabe la posibilidad de varia- ciones, desviaciones o situaciones que generen problemas y no permitan la consistencia total del proceso. Entonces existe una zona de seguridad operacional a partir del 0.8 al 0.95 aproximadamente, donde el pro- ceso se mantiene estable y con- sistente, garantizando la calidad por reproducibilidad operativa, es decir, un proceso validado por su desempeño. Determinar el número de lotes necesarios a monitorear que permitan establecer un índice de conﬁ abilidad mayor d 0.8 que lleven al proceso a esta zona de se- guridad operacional, es la prioridad de la evaluación de desempeño. Para lograr esto tenemos que desarrollar una herramienta que 32 Vol. 26 • No. 3 Artículo Técnico permita por medio de un prorrateo enfocado en riesgo calcular este número de lotes basados en la consistencia, conﬁ abilidad y la cantidad de lotes comerciales a fabricar. Metodología para determinar el número de lotes De manera didáctica, los pasos para calcular los lotes a observar para determinar la conﬁ abilidad del proceso por consistencia y considerarlo dentro de esta zona de seguridad operacional, es necesario basados en la estrategia de control monitorear los atributos críticos de calidad y los parámetros críticos de proceso que fueron evaluados en la caliﬁ cación de desempeño inicial para determinar consistencia. Los pasos básicos para este ﬁ n son los siguientes: 1. Recopilación de toda la información estadística para parámetros y atributos críticos de calidad, obtenidos del último lote de transferencia cerrado y exitoso, así como de los tres lotes de caliﬁ cación de consistencia para desem- peño iniciales. 2. Con estos datos y teniendo como base los criterios establecidos en la tabla No1. determinar el grado de con- sistencia para el proceso a evaluar: Esta tabla de prorrateo establece los criterios para deﬁ nir el porcentaje de consis- tencia del proceso por tipo de forma farmacéutica, en ella se establece cuatro dimensiones básicas para la consistencia, las cuales son: a. Consistencia estadística de los atributos críticos e calidad del producto. b. Consistencia estadística de los parámetros críticos del proceso. c. Consistencia estadística de los parámetros de operación (rendimientos y tiempos). d. Consistencia en el cumplimiento de buenas prácticas de fabricación y en la integridad y resguardo de datos. Los criterios para valoración por prorrateo de estas dimen- siones están indicados en la tabla, es importante indicar que las dimensiones a y b son consideradas como obligatorias de cumplimiento dado que representan la consistencia de los atributos críticos del producto y los parámetros críticos del proceso, considerando a estos como imperativos para la seguridad del proceso. El valor otorgado a estas dimensiones es el mínimo para garantizar la conﬁ abilidad estadística del proceso por medio de sus resultados analíticos y de variables de las operaciones realizadas. Tabla No1. Deﬁ nición de Consistencia del Proceso.34 Vol. 26 • No. 3 Artículo Técnico La dimensión establecida en la letra c establece la con- sistencia operativa garantizando que el proceso se realiza en tiempo y forma, así como asegura la consistencia de unidades por rendimiento, aunque esto no representa un riesgo para la calidad funcional del producto, es una parte esencial para demostrar la capacidad de obtener de manera conﬁ able los niveles de producto en un tiempo estandarizado, este elemento es esencial como parte de la calidad total, es importante tratar esta dimensión como un valor relativo donde puede considerarse una variación por diferencias de no más del 7.5% del rendimiento obtenido o del 10% en el tiempo de manufactura mejor, esta dimensión puede tener valores entre un 10 y 20% afectando el índice de consistencia total. La última dimensión d, es integrada por la consistencia de cumplimiento en buenas prácticas e integridad de datos, en esta se evalúa que toda la documentación técnica obtenida en el último lote de transferencia cerrado y los tres lotes de caliﬁ cación de desempeño inicial cumplen con las buenas prácticas documentales y garantizan la integridad y resguardo de los datos generados en su ejecución, así como todos los eventos de calidad sean desviaciones, no conformidades u otros, se encuentran perfectamente documentados y los que son considerados como críticos, están tratados en conformidad con las buenas prácticas con la investigación de causa raíz y su plan de acciones preventivas y correctivas, así como no existen controles de cambio que no han sido atendidos y que se encuentran documentados y preferen- temente cerrados cerrar, esta valoración relativa al igual que el anterior tiene un rango entre 10 y 20% y no puede ser considerado a valor cero afectando de forma directa también el índice de consistencia. El rango para establecer la consistencia de un proceso particular es el sigue: • 100% cuando cumple con los valores establecidos para las cuatro dimensiones. • 90% cuando cumple el 60% de las dimensiones a y b más un parcial del 10% de cada una de las c y d, que corresponde a las dimensiones relativa de consistencia operacional y buenas prácticas. • 80% cuando cumplen el 60% de las dimensiones a y b, pero no cumplen de manera alguna las dimensiones c y d, no permitiendo una consistencia adecuada y por ende como se verá posteriormente una conﬁ abilidad baja, a pesar de tener una consistencia estadística aceptable. 3. Estimación del índice de conﬁ abilidad y deﬁ nición de número de lotes. Por medio de establecer una relación directa entre la consis- tencia calculada anteriormente y un índice de conﬁ abilidad, prorrateado con base en el conocimiento del proceso, se puede establecer un valor adimensional del grado de conﬁ abilidad del proceso a caliﬁ car basado en los resulta- dos obtenidos del lote de transferencia ﬁ nal cerrado con éxito y los tres lotes de caliﬁ cación del proceso requeridos de manera obligatoria por la normatividad mexicana, esta evaluación puede ser basada en los criterios establecidos en los documentos técnicos del ISPE en 2016, la gráﬁ ca siguiente establece los criterios necesario para garantizar esta evaluación. Como comentábamos anteriormente, en esta tabla po- demos observar que la conﬁ abilidad se incrementa a medida que fabricamos más lotes, cuando tenemos un número pequeño de lotes entre dos o tres lotes fabricados como en la propuesta de los documentos técnicos tenemos un índice de 0.6 de unidades de conﬁ abilidad base, equivalente a un 80% de consistencia teórica del proceso, esta derivada de un 60% de consistencia estadística y un mínimo de 10% de cada una de las consistencias operativas y de buenas prácticas, es decir, lo mínimo necesario para garantizar la seguridad del proceso con esta base podríamos tener una correlación de las consistencia y del índice de conﬁ anza para determinar número de lote otra esta gráﬁ ca de crecimiento que la conﬁ abilidad, todo esto basado en el conocimiento previo del producto y el entendimiento del proceso, así como de la experiencia probable adquirida por la repetición de fabricación. Obviamente este modelo no puede alcanzar un 100% de conﬁ abilidad, debido a la incertidumbre natural que debe mantenerse por la probabilidad de desviaciones o no con- formidades que son parte del ciclo de vida del proceso, esto se puede observar fácilmente en la parte superior de la gráﬁ ca dónde la máxima conﬁ abilidad se encuentra alrededor del 95 al 98% de conﬁ anza. Es importante considerar también el nivel de manufactura (demanda anual) del producto a ser evaluado, la cantidad de lotes programados determinan de forma directa el tipo de validación hacer considerado, para productos de manufactura continúa, los cuales son manufacturados más de tres veces en un periodo de un año son los que requieren una deﬁ nición clara de cuántos deben ser monitoreados posteriormente de la determinación de consistencia, para productos que sólo son fabricados dos veces al año, conocidos como fabricaciones de demanda limitada el 35 Vol. 26 • No. 3 Artículo Técnico grado de incertidumbre es mucho más alto y se tiene el riesgo de no tener datos suﬁ cientes de caliﬁ cación que garanticen la robustez del proceso y son considerados de demanda limitada, así como otros casos especiales por emergencias sanitarias o situaciones regulatorias especiales, los cuales son liberados de manera concurrente. Con esta base, se puede determinar el índice de conﬁ abilidad y compararlo con base en la gráﬁ ca anterior para obtener el número de lote es necesario a monitorear para establecer la caliﬁ cación del desempeño, basado en los re- sultados de los atributos críticos de calidad y mantenimiento en estado de control de los parámetros críticos de proceso, estableciendo con criterio fundamentado en la estrategia de control deﬁ nida en la etapa uno. La siguiente tabla presenta esta correlación entre la confiabilidad, consistencia, número de lotes para deﬁ nir el nivel de riesgo de la fabricación a evaluar: Tabla No. 2 Determinación de Nivel de Riesgo Una vez determinado, el nivel de riesgo usemos la gráﬁ ca siguiente para establecer el número de lotes en base a la consistencia la tabla No. 3 ﬁ nal basada en los documentos técnicos del ISPE nos permiten deﬁ nir los números de lotes a monitorear necesarios para evaluar el desempeño.36 Vol. 26 • No. 3 Artículo Técnico Es importante mencionar, que no puede haber menos de tres lotes caliﬁ cados como desem- peño inicial en conformidad a la norma oﬁ cial mexicana. Este es un requerimiento obligato- rio, por lo cual a diferencia del entendimiento del documento técnico no es viable tener menos. En la práctica si existiera un lote perfecto, es decir, que tuvieran una consistencia del 100% en estricta teoría sería suﬁ ciente con estos tres lotes iniciales para considerar un índice de 0.85 de conﬁ abilidad, pero el factor de incertidumbre no lo permitiría en la tabla podemos observar que se pueden considerar en los casos normales con mayor calidad no sólo de control estadístico sino de cumplimiento operativo las prácticas entre un 80 y 90% de conﬁ abilidad estándar, la cual dependiendo de los casos nos llevarían a un monitoreo de dos a siete lotes más para alcanzar una conﬁ abilidad de 0.85 y entrar, como se observa en la gráﬁ ca, a una zona de control que puede ser veriﬁ cada consistentemente en la etapa 3 de validación. La siguiente tabla No. 4 deﬁ ne el número de lotes calculados con base a esta metodología:37 Vol. 26 • No. 3 Artículo Técnico Comentario ﬁ nal Esta metodología es una interpretación de su servidor para dar un contexto basado en conocimiento y entendimiento para el robustecimiento de la determinación del número de lotes necesario para la evaluación de desempeño, este modelo puede ser mejorado, pero plantea una base fundamentada en la revisión bibliográﬁ ca, normativa y de experiencia. Referencias: • Documento de Discusión ISPE, Validación de Procesos: Determinación y Justiﬁ cación del Número de lotes para la Caliﬁ cación de Desempeño de Procesos (2024). https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/white-papers/stage-2-process-validation-process-performance-quali- ﬁ cation-batches • Etapa 2 Validación de procesos: Lotes de caliﬁ cación del rendimiento del proceso (2024). https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/white-papers/stage-2-process-validation-process-performance-quali- ﬁ cation-batches • Documento de Discusión ISPE, Determinación del Número de Lotes para la Caliﬁ cación de Desempeño de Procesos, Usando herramientas estadísticas (2024). https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/white-papers/determining-number-process-performance-qualiﬁ ca- tion-batches-using • Estimating Number of PPQ Batches: Various Approaches, Journal of Pharmaceutical Innovation, Springer Science Business Media, LLC, part of Springer Nature 2018.Next >