enFarma Vol. 26 No. 5

< PreviousVol. 26 • No. 5 Artículo Técnico 28 Artículo Técnico Es importante comprender la importancia de la Gestión del Conocimiento adquirido en la Gestión de Riesgos como motor de mejora continua y base del Sistema de Gestión de Calidad como habilitadores, como lo establece la ICH Q10 vigente, en un ciclo inﬁ nito de empodera- miento técnico. Recomendaciones a la industria farmacéutica mexicana • Adoptar voluntariamente herramientas adicionales como Ishikawa, Bow-Tie y análisis de escenarios, aun- que no estén mencionadas en la Guía Cofepris, para elevar la madurez del sistema de gestión de riesgos. • Deﬁ nir políticas claras de formalidad, con criterios y umbrales documentados, de acuerdo con la incer- tidumbre y el impacto de cada caso. • Crear un plan real de Estandarización de Metodología, armonización de criterios, Capacitación y entre- namiento con caliﬁ cación del personal técnico para formación de instructores internos. • Crear métricas reales de seguimiento en la aplicación del sistema de gestión de riesgos de calidad y gestión de conocimiento como habilitadores verdaderos del Sistema de gestión de calidad. • Fortalecer las capacidades estadísticas (SPC, DOE, Pareto, análisis de capacidad) para reducir la subje- tividad y respaldar las decisiones basadas en riesgo. • Incluir la disponibilidad del producto como un tipo de daño en todas las matrices de riesgo y vincularlo con la gestión de la cadena de suministro. • Establecer un vocabulario base referenciado ISO 73 y en técnicas de análisis ISO 31010 para lograr consistencia y alineación con auditorías internacionales. • Promover el uso de plantillas estandarizadas (charter de riesgo, matriz, informe de decisión) para asegurar documentación clara y trazabilidad de decisiones. Referencias: • Cofepris. (2025). Guía sobre Gestión de Riesgos de Calidad, versión 1.0, julio 2025. • ICH. (2023). ICH Q9(R1): Quality Risk Management. Step 4 Guideline. • ICH. (2023). ICH Q9(R1) Training Material. Disponible en database.ich.org. • ISO. (2018). ISO 31000:2018. Risk management – Guidelines. • ISO. (2019). ISO/IEC 31010:2019. Risk management – Risk assessment techniques. • ISO. (2009). ISO Guide 73:2009. Risk management – Vocabulary. • Secretaría de Salud. (2015). NOM-059-SSA1-2015. Buenas prácticas de fabricación de medicamentos. • Secretaría de Salud. (2015). NOM-164-SSA1-2015. Buenas prácticas de fabricación de fármacos. • Secretaría de Salud. (2025). NOM-241-SSA1-2025. Buenas prácticas de fabricación de dispositivos médicos. • Secretaría de Salud. (2005). NOM-073-SSA1-2005. Estabilidad de fármacos y medicamentos. *Héctor Hugo Téllez Cansigno, Biopharmaceutical System®, facilitador del Conocimiento Técnico.30 Vol. 26 • No. 5 Artículo Técnico L a industria farmacéutica productora de medica- mentos, ingredientes activos (API´s, por sus siglas en inglés) y dispositivos médicos (DM) que sean implantables temporal o en forma deﬁ nitiva, se encuentra altamente regulada a nivel mundial, porque todos los que participamos en ella sabemos que los insumos para la salud deben cumplir con los atributos de calidad críticos, es decir, deben ser seguros, puros y efectivos, ya que de estos atributos depende la vida de los pacientes. Uno de los insumos más importantes que se usa en la industria farmacéutica es el agua que, de acuerdo a las farmacopeas de todo el mundo, debe tener un alto grado de pureza, misma que debe ser confirmada diariamente con base en los requisitos establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM), así como en cada operación donde intervenga el agua, ya que se utiliza tanto para fabricar los medica- mentos e insumos para la salud, -piense por favor en un jarabe, emulsión, un producto o material inyectable o implantable, mismo que puede ser reconstituido o lavado con agua de alta pureza-; o bien, como el agua que se utiliza para todas las operaciones de limpieza de áreas, equipos, envases, etc. De aquí que el agua se considera el insumo más crítico de toda planta farmacéutica o de DM y, por lo tanto, los fabricantes de insumos para la salud deben producir el agua que ellos consumen, en cualquiera de sus opera- ciones. Hoy por hoy, el sistema de producción de agua para uso farmacéutico se considera un sistema crítico y debe ser tratado y vigilado como tal. La producción del agua del sistema crítico involucra el uso de varios mecanismos de puriﬁ cación, mismos que se deben deﬁ nir desde el inicio y diseño del sistema crítico, ya Parámetros críticos en el agua para uso farmacéutico y de dispositivos médicos Por: Deyanira Chiñas Ramírez* que dependen totalmente del “agua materia prima”. No es lo mismo el agua proveniente de una red municipal, que el agua de un pozo, o bien el agua de un río, y tampoco es igual el agua de Cuernavaca o de Saltillo, que el agua de la Ciudad de México; los mecanismos de puriﬁ cación deben establecerse con base en las impurezas presentes en el agua, como materia prima. El análisis de agua en las plantas farmacéuticas y de DM es un trabajo diario que se realiza desde hace más de 150 años; sin embargo, los parámetros de medición que se establecieron desde entonces, correspondían a pruebas semi-cuantitativas; para este ﬁ n, se elaboraban soluciones de referencia como mecanismos de comparación visual, -por ejemplo, coloración o turbidez-, mismas que permitían deﬁ nir si una impureza se encontraba presente, pero en una cantidad menor al límite especiﬁ cado en la farmacopea. Obviamente, este tipo de pruebas estaban sujetas a varios factores de error, ya que dependían de las habilidades del químico analista, tanto para preparar las soluciones de referencia, como para observar y comparar contra las mismas, y de esta manera, tomar la decisión de aprobar o rechazar el agua que se había producido durante el día de operación; en fechas más recientes, se conﬁ rmó que, por ejemplo, la prueba de sustancias oxi- dables no tenía la capacidad de leer todas las sustancias de origen orgánico que pueden ser oxidables, o bien, podían presentar una coloración diferente a la esperada y, por lo tanto, no se podía concluir ningún resultado conﬁ rmatorio de la prueba. Sin duda, era imperativo que estas pruebas establecidas desde hacía 150 años debían actualizarse y cambiar, para ahora si contar con pruebas cuantitativas que reﬂ ejaran con absoluta claridad y conﬁ anza el grado de pureza del agua para uso farmacéutico.32 Vol. 26 • No. 5 Artículo Técnico En un giro de la ciencia en la historia, que siempre está a la busqueda de mejorar la vida humana, surgió la pro- puesta de romper este paradigma: la NASA convocó a todas las comundades cientíﬁ cas para que diseñaran un instrumento capaz de monitorear la calidad del agua para consumo de los astronautas que iban a vivir en la Estación Espacial Internacional (EEI) por varios meses, ya que resultaba totalmente inoperante “subir” miles de litros de agua para la subsistencia de los mismos; por lo tanto, en su lugar se requería de un sistema de puriﬁ cación muy efectivo y un sistema de monitoreo que garantizara la pureza del agua obtenida. Este concurso lo ganaron investigadores de la Universidad del Colorado, el Profesor Robert Sievers y el Dr. Misha Plam, basado en la medición de conductividad, después de que las impurezas orgánicas presentes fueran oxida- das, y los residuos orgánicos convertidos en CO ₂ fueran separados a través de una membrana conductométrica para leer la conductividad ﬁ nal, misma que mediante un algoritmo convertía los valores en lecturas de TOC. De esta forma, la cantidad de residuos orgánicos en el agua, una vez puriﬁ cada, fue medida en forma precisa y rápida. El instrumento ganador fue probado e instalado en la EEI en el año 1992 y, desde entonces, el monitoreo se realiza con la tecnología de membrana conductimétrica, diseñada para esta aplicación. Obviamente, se observó que esta tecnología tenía oportunidad de estar presente en más aplicaciones. Las industrias electrónica y farmacéutica fueron las primeras que aprovecharon esta tecnología patentada dado su facilidad de uso, su exactitud, su conﬁ abilidad y la rapidez de respuesta. Hoy en día, la mayor parte de las compañías de estos giros en el mundo, incluídas las 50 multinacionales denominadas “Big Farma”, son usuarias de la tecnología de TOC con membrana conductométrica desde ﬁ nes de la década de los años 90. Cabe mencionar que la medición de TOC con la membrana conductométrica es la tecnología de elección por su absoluta conﬁ abilidad, dado que es un método 100% validable. Fue así como en el año 1996 -hace más de 30 años-, se incluyó por parte de la USP (United States Pharmaco- peia) el ingreso de las dos pruebas analíticas obligatorias en la monografía del agua para uso farmacéutico, apli- cable tanto para “Agua Puriﬁ cada” (PW), como para “Agua Para Inyección” (WFI), ambas consideradas como Métodos Generales de Análisis, mismas que son 100% cuantitativas: • Carbono Orgánico Total (TOC, por sus siglas en inglés). Prueba responsable de cuantiﬁ car las impurezas orgánicas presentes en el agua producida en la planta. • Conductividad (en 3 etapas). Prueba responsable de cuantiﬁ car la cantidad de impurezas inorgánicas presentes en el agua producida en la planta. Tanto el TOC como la Conductividad han sido estable- cidos como Métodos Generales de Análisis en la USP y, unos años después, se incluyeron ambas pruebas en todas las farmacopeas del mundo, así como en nuestra FEUM, desde la Novena edición. Todos los analizadores de TOC tienen dos funciones que realizar: 1. Oxidar la muestra de agua, para que los compuestos orgánicos presentes se degraden hasta convertirse en CO ₂ (dióxido de carbono) y H ₂ O (agua). Algunos equipos realizan el proceso de oxidación por medio de combustión a altas temperaturas (650 a 900ºC), o bien, con luz ultravioleta y agentes químicos super-oxidantes, o la combinación de estos dos últimos métodos. 2. Cuantiﬁ car la cantidad de CO ₂ presente en la mues- tra. Algunos equipos hacen dicha medición a través de la absorbancia que genera el CO ₂ en la longitud de onda especíﬁ ca ubicada en el rango de infrarojo cercano, o bien, hace la cuantiﬁ cación por medio del incremento de conductividad que se genera con el ion disociado del CO ₂ en presencia de agua a pH ácido, para convertirse en ion bicarbonato (HCO ₃ -) y carbonato (CO ₃ -). Dado que los parámetros de TOC y Conductividad no son mediciones de magnitudes primarias, el proceso de calibración de estos equipos se realiza por un método de comparación utilizando soluciones estándar o patrón, mis- mas que han sido preparadas con materiales certiﬁ cados de referencia (sustancias químicas grado USP o NIST) a una concentración conocida. Dependiendo del método de cuantiﬁ cación de la cantidad de CO ₂ , en algunos equipos se recomienda realizar la calibración anualmente, y en otros se debe realizar con mayor frecuencia, ya sea mensual o inclusive semanalmente. Así mismo, dado que las pruebas de TOC y Conductividad se encuentran establecidas como Métodos Generales de Análisis en todas las farmacopeas, deben cumplir con los criterios de Validación del Método Analítico que exige se realicen las siguientes determinaciones: • Exactitud. • Precisión. • Linealidad. • Especiﬁ cidad. • Robustez.34 Artículo Técnico Vol. 26 • No. 4 • Límite de Detección. • Límite de Cuantiﬁ cación. • Calibración. • Aptitud (o mejor conocida, como adecuabilidad). Justamente, estos análisis son los que sustentan tanto el cumplimiento regulatorio como la conﬁ anza que se genera en las lecturas obtenidas en el equipo analizador de TOC y Conductividad, mismas que al ﬁ nal permitirán a los usuarios tomar decisiones sobre la calidad del agua para uso farmacéutico que producen diariamente en sus plantas de producción. Si un equipo no cuenta con estos protocolos, o bien, no cumple estas pruebas, signiﬁ ca que el equipo no es 100% conﬁ able y, por lo tanto, no se considera apto para tomar decisiones con base en las lecturas que se obtienen del mismo; tal es el caso de los equipos sensores de TOC, que no cumplen con todos los criterios de validación establecidas como Método General de Análisis. Actualmente, el monitoreo de la calidad de agua con los instrumentos de TOC es la mayor aplicación, ya que se pueden realizar en línea en el propio sistema de agua -con el consecuente ahorro del muestreo y tiempo analitico-, o bien en laboratorio; sin embargo, se han expandido sus aplicaciones a muchas industrias globales, más allá del cumplimiento compendial; otras aplicaciones incluyen la validación de limpieza, la veriﬁ cación de la limpieza en industrias como la farmacéutica, bebidas y alimentos, cosméticos y dispositivos médicos, así como la cuantiﬁ - cación de substancias orgánicas extractables y lixiviables, provenientes de los envases de vidrio y plásticos. Además, es importante mencionar que la mejor solución para el monitoreo de TOC en línea, es con el analizador M500, ya que cumple con los criterios de la iniciativa PAT (Process Analytical Technology) promovida por la FDA desde hace varios años, y los criterios de RTT (Reat Time Testing) que soportan la reducción signiﬁ cativa de costos por análisis de muestras directas, uso de viales y tiempo/ costo efectivo del Laboratorio de Control de Calidad. Para el caso especíﬁ co del agua para inyección y los DM implantables, existe una prueba adicional que es considerada crítica: se trata de la prueba biológica Endotoxinas Bacterianas (BET, por sus siglas en inglés). La primera pregunta que seguramente vamos a hacer es: ¿Qué es una endotoxina? Es un componente de la mem- brana celular externa de las bacterias Gram Negativas y tiene la capacidad de ser pirogénico al ser inyectado en un paciente; esto significa que puede generar ﬁ ebre, dolor de cabeza, náuseas, hipertensión y, en casos críticos, puede causar sepsis y muerte. Por esta razón, a todos los medicamentos y DM inyectables/implantables (intravenosos, intramusculares o intratecales), se les debe realizar la prueba BET, la cual es una prueba exigida a nivel mundial para garantizar una fabricación correcta y la seguridad del paciente. Para ejecutar esta prueba se utiliza un reactivo muy especial que se conoce como el Lisado de Amebocitos de Limulus (LAL); el Limulus Polyphemus es el animal marino conocido como el Cangrejo de Herradura, y de él se extrae el lisado de sus células sanguíneas para realizar la prueba, ya que las Endotoxinas Bacterianas sí reaccionan con las enzimas provenientes del LAL. Es una prueba extremadamente sensible, en donde se enfrenta el reactivo LAL diluido con la muestra y se incuba a 37 ºC; se espera una reacción que dependiendo del instrumento será visible y cuantiﬁ cable. Lo métodos de medición para cuantiﬁ car a las Endotoxinas Bacterianas son: • Cromogénico cinético. • Turbidimétrico cinético. • Gel – Clot (o conocido como gel coágulo). Nuevamente, el equipo que se decida utilizar para la medición de Endotoxinas Bacterianas, deberá ser capaz de ser validado, ya que se trata de un Método General de Análisis establecido en todas las farmacopeas del mundo. Vale la pena mencionar que nuevamente la ciencia bus- có desarrollar un reactivo LAL substituto, para hacer sustentable la existencia de los Cangrejos Herradura, así que hoy día ya existe el Reactivo Recombinante que se puede utilizar en la determinación de la prueba BET. El impacto de las mediciones de los parámetros críticos del agua para uso farmacéutico y de los DM tienen una importancia fundamental, ya que de ellas depende la vida del paciente, dada la inﬁ nidad de productos inyectables que son reconstituidos con agua para inyección envasada, o bien los DM implantables, ya sea en forma temporal o deﬁ nitiva. En la industria farmacéutica y de DM para la cual trabajamos, no podemos arriesgar en ningún momento y por ningún motivo, el no hacer mediciones, o bien, hacer mediciones incompletas y/o incorrectas, utilizando instru- mentos de poca conﬁ abilidad; ﬁ nalmente nuestra tarea imperativa y prioritaria, sigue siendo producir insumos para la salud que son seguros, puros y efectivos. *QFI. Deyanira Chiñas Ramírez es directora Comercial en T5DC, S.A. de C.V.36 Vol. 26 • No. 5 Artículo Técnico Como se muestra en la Figura 2, LIPOFER™microcapsules es una fuente de hierro micronizado dispersable en agua que ha sido microencapsulado para mejorar su absorción y reducir atributos organolépticos indeseables, permitien- do así la fortiﬁ cación de varios alimentos y suplementos dietéticos. Mecanismo de absorción LIPOFER™ microcapsules contiene lecitina, que es un potenciador de la absorción que puede alterar las car- acterísticas estructurales y funcionales de las membranas celulares: ﬂ uidez, conformación de proteínas en la mem- brana mucosa y uniones estrechas celulares [42]. También se puede intercambiar con los lípidos de la membrana o insertarse directamente en la bicapa de la mucosa, con- duciendo así al aumento de la ﬂ uidez lipídica de la mucosa [42]. Por lo tanto, el emulsionante lecitina puede mejorar la absorción de diferentes ingredientes como el hierro [43]. Además, las partículas de hierro micronizadas contenidas en LIPOFER microcapsules aumentan el área superﬁ cial, mejorando así la absorción de hierro y llegando a la luz intestinal sin ningún efecto secundario. Minerales microencapsulados como fuente de hierro biodisponible y estable E n la primera parte de este artículo, se abordaron la importancia del hierro en el cuerpo humano y las ventajas competitivas de LIPOFER™ microcapsules, entre estas últimas se encuentran la reducción del sabor metálico, el control de las interacciones con otros com- ponentes, que es dispersable en agua y su nula irritación en el tracto digestivo. 6. LIPOFER™ microcapsules La deﬁ ciencia de hierro se deﬁ ne como una condición en la que no hay reservas de hierro movilizables y en la que se notan signos de un suministro comprometido de hierro a los tejidos, incluido el eritrón[30]. La deﬁ ciencia de hierro puede existir con o sin anemia. Algunos cambios funcionales pueden ocurrir en ausencia de anemia, pero los déﬁ cits funcionales más importantes parecen ocurrir con el desarrollo de anemia. Actualmente, la microencapsulación es considerada la solución líder para superar estas limitaciones mediante la protección de nutrientes y ac- tivos sensibles a lo largo del procesamiento de ali- mentos fortiﬁ cados, así como su vida útil. LIPOFER microcapsules es una fuen- te de hierro microencap- sulada que está diseñada para reducir la reactividad del hierro mientras mejora su biodis- ponibilidad. 2a. parte37 Vol. 26 • No. 5 Artículo Técnico 6.1 Ventajas competitivas de LIPOFER™ Lubrizol ha aplicado sus principales competencias tec- nológicas al hierro para superar los problemas con el hierro tradicional, desarrollando una fuente de hierro microencapsulada y comercializada como LIPOFER™ microcapsules . Las ventajas competitivas se resumen en la Figura 3. Sabor metálico reducido La tecnología de microencapsulación en LIPOFER™ microcapsules permite una fácil fortiﬁ cación y suple- mentación con hierro al hacer el pirofosfato de hierro más compatible con el vehículo alimenticio o minimizando el característico sabor metálico desagradable. Interacciones controladas Una de las mayores diﬁ cultades para asegurar una absor- ción adecuada es la presencia de inhibidores de la absor- ción de hierro en el propio vehículo de fortiﬁ cación, o en la dieta que lo acompaña. LIPOFER™ microcapsules puede mitigar algunas de las interacciones con otros ingredientes durante el procesa- miento y almacenamiento, contribuyendo a un producto ﬁ nal estable que mantiene tanto su atractivo nutricional como sensorial a lo largo de toda la vida útil mientras mejora la biodisponibilidad del hierro. Fácilmente dispersable Una de las mayores diﬁ cultades para asegurar una ab- sorción adecuada es la presencia de inhibidores de la absorción de hierro en el propio vehículo de fortiﬁ cación o en la dieta acompañante. LIPOFER™ microcapsules está compuesto de pirofosfato férrico microencapsulado que se suministra como polvo ﬁ no. Es fácilmente dispersable, lo que permite la adición de varios nutrientes esenciales.Next >